187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10 187191 11 roniszor 4000-4000 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és 60°-os vízfürdőt alkalmazva bepároljuk. A maradékként keletkezett olajos anyag gyorsan megszilárdul. További szárítás után (vákuumban 5 Hgmm nyomáson és 40°-on) a nyerstermék 113—120°-on olvad. Ezt 8000 ml forró (60-70°-os) izopropanolban oldjuk, az oldatot 200 g aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szűrlethez 760,7 g (S,2S mól) maleinsav 2500 ml meleg (30°-os) izopropanollal készített oldatát öntjük. A keletkezett termék maleátsó alakjában válik ki. A szuszpenziót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, hogy a kristályosodás teljesen befejeződjék. A kristályos csapadékot szűrjük, háromszor 500-500 ml hideg izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk (0,5 Hgmm nyomáson és 50°-on), majd etanolból átkristályosítjuk. Etanollal és éterrel történő mosás és szárítás után az 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3] benzodiazepint nyerjük monomaleát alakjában. A termék 204—205°-on olvad bomlás közben. 2246 g fenti maleátot oldunk 9000 ml vízben,azoldatot 100 g aktívszénnel derítüjk,majd szűrjük. A vizes oldat pH-ját 1000 ml 29°0-os vizes ammóniával 9 értékre állítjuk, így a szabad bázis keletkezik olajos anyag alakjában, melyet elválasztunk. Az olajat háromszor 2000-2000 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és körülbelül 40°-os vízfürdő alkalmazásával bepároljuk. Az így nyert maradékot 14 130 ml heptánból kristályosítjuk át. A halványsárga színű maradékot kétszer 500—500 ml heptánnal mossuk, vákuumban (0,01 Hgmm nyomáson és 50°-on) szárítjuk. így szabad bázisként nyerjük az 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3] benzodiazepint, mely 123-124°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 24 000 ml vízmentes etilalkoholt és 3240 g (60,0 mol) nátriummetilátot teszünk egy 70 literes lombikba. Ehhez az oldathoz nitrogénatmoszférában történő keverés közben egy részletben egy másik 822S,4 g (60,0 mol) o-nitrotoluolból és 8768,4 g (60,0 mol) dietiloxalátból készült oldatot öntünk. A keletkezett oldatelegyet 25 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd jégfürdő segítségével 60°-ra hűtjük le, majd óvatosan LSOOOml vizet adunk hozzá, ezután a reakeióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyatás közben, az etilalkohol nagy részét eltávolítjuk, az oldatot 50°-ra hűtjük le és egy részletben 4140 g (59,6 mol) hidroxilamin-hidroklorid 6000 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Eközben a hőmérsékletet folyamatosan 50°-on tartjuk. A reakeióelegy pH-ját 6000 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7 értékre állítjuk, majd egy éjszakán át keverjük szobahó'mérsékleten. A keletkezett szuszpenziót 10°-ra hűtjük le, pH-ját 6000 ml 12 n vizes sósav hozzáadásával 1 értékre állítjuk, a keverést egy éjszakán át folytatjuk 10°-on, hogy a szabad sav kiválása teljessé váljék. A csapadékot elválasztjuk, hatszor 4000-4000 ml vízzel mossuk, egy éjszakán át levegőn szárítjuk, majd 20 000 ml tokióiban sznszpendáljuk. A szuszpenziót egy órán át keverjük nitrogénatmoszférában, szűrjük, a szüredéket négyszer 2000—2000 ml toluollal és négyszer 2000- 2000 ml petroléterrel mossuk és 60°-on, 5 Hgmm nyomáson szárítjuk. így a 2-nitrofenilpiroszőlősav oximját kapjuk, mely bomlás közben olvad 158-160°-on. Egy 70 literes edénybe 50 000 ml vizet, 2940 ml jégecetet és 22,2 mól keletkezett 2-nitrofenilpiroszőlősav-oximot teszünk. A szuszpenziót melegítjük és 2 órán át keverjük nitrogénatmoszférában 90°-on. A sötétre színeződött szuszpenziót hagyjuk lassan lehűlni, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután ötször 4000-4000 ml metilénkloriddal extraháljuk, háromszor 3000-3000 vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet aktívszénnel derítjük, ismét szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 1000 ml ize propanolból kristályosítjuk át. így a 2-nitro-fenil-aeetonitrilt kapjuk, mely 82-84°-on olvad. Egy 22 literes lombikba 2250 ml vízmentes etanolt és 1500 g (9,25 mol) 2-nitro-fenil-a cet onit rill; töltünk. A szuszpenziót 5—10°-ra lnítjük le, majd 2,5 órán át sósavat vezetünk a keverékbe, melyet egy éjszakán át keverünk 10°-on nitrogénatmoszférában. Ezután 16000 ml éterrel hígítjuk és egy órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, négyszer 1000-1000 ml éterrel mossuk és vákuumban, 5 Hgmm nyomáson 40°-on szárítjuk. így az etil-2-(2-nitrofenil)-acetimidátot nyerjük hidroklorid alakban. A termék bomlásközben olvad 122-123°-on Egy 22 literes lombikba 2200 ml etanolt és 5156 g (8,81 mol) etil-2-(2-nitrofenil)-acetimidát-hidrokloridot töltünk. A keletkezett szuszpenziót nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, és 1022,9 g (9,73 mol) aminoacetaldehid-dimetilacetált adunk hozzá. A reakeióelegyet további egy órán át keverjük, majd egy részletben 1693 ml 12 n vizes sósavat adunk hozzá, az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 40°-ra emelkedik. További melegítéssel a hőmérsékletet 70-80°-ra emeljük és ezt tartjuk 30 percen át. Az oldatot jégfürdő segítségével 20° hőmérsékletűre hűtjük le, 2700 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk, a reakciótermék eközben kiválik. A keletkezett sz iszpenziót 1 órán át keverjük nitrogénatmoszférában 10°-on, majd a csapadékot szűrjük és háromszor 2C00—2000 m3 vízzel mossuk. A keletkezett 2-(2- -nitrobenzil)-imidazol 155-157°-on olvad. Egy 22 literes lombikba 5672 ml 50%-os vizes étant It és 2890 g (14,22 mol) 2-(2-nitro-benzil)-imidazolt teszünk. A keletkezett szuszpenziót nitrogénatmoszférában keverjük és 2400g (42,97 mól) vasport (szemcsenagyságé 00 mesh)adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet ezután 70°-ra melegítjük, 1,7 ml 12 n sósavat és 8,3 ml vízmentes etanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A hevesen lejátszódó exoterm reakció a reakcióel'gyet 1,5 órán át forralja visszafolyatás közben. Az exoterm reakció befejeződése után 290 ml 12 n sósav és 1400 ml vízmentes etanol elegyét adjuk hozzá 30 perc alatt. Ezután 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, 6500 ml vízmentes etanollal hígítjuk és a pTT-t 700 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8—9 értékre állítjuk. A keletkezett szuszpenziót egy órán át keverjük, majd szűrjük. A maradékot 1000 ml vízmentes etanollal mossuk,a szőrieteket egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot 10 000 ml vízben sznszpendáljuk, nitrogénatmoszférábr n 2 órán át keverjük, szűrjük, 2000 ml vízzel mossuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
