187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 187191 9 főként (II) általános képletű vegyilletek képződéséhez vezetnek. A gyógyászatban hatásos, találmány szerinti vegyiiletekct gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk fel, mely készítmények az aktív anyag egy hatásos mennyiségét hordozóanyagokkal együtt vagy keverékben tartalmazzák, és melyek entcrális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tabletták vagy zselatinkapsznIákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot higítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és,'vagy glicinnel és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal egviitt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak még adott esetben kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítő pasztákat, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilccllulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agait, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumaiginátot és/vagy pezsgő keverékeket, vagy adszorpciót anyagokat, színező-, ízesítő- és édesítőanyagokat. Az injekciózható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok pedig elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat például konzerválószereket, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálóanyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyiileteket tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek kívánt esetben további gyógyászatiig értékes anyagokat tartalmazhatnak, a szokásos keverő, dmzsírozó vagy granuláló eljárásokkal állíthatók elő és aktív-anyag tartalmuk körülbelül 0,1—75%, főként 1—50%. Egy körülbelül 50-70 kg súlyú emlős egy-egv adagja 25-250 mg aktív alkotórészt tartalmazó készítmény. A következő a) —- e) példák néhány tipikus adagolásra alkalmas készítményt általános előállítási módját mutat ják be, de ez nem azt jelenti, hogy nincs más lehetőség ezek előállítására. Sajátos eljárásokat a példákban ismertetünk. c) 100,0 g hatóanyagot 610,0 g laktózzal és 442,0 g burgonyakemcnyítővei keverünk össze, A keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük meg és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után 00,0 g trtlkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloidális szilíciumdioxidot keverünk hozzá és a keveréket 10 000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagtartalmű és 125 mg súlyú tablettává préseljük. A tabletták az adagolás finomabb alkalmazása érdekében osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 0,0 g zselatin alkoholos oldatából egy granulátumot állítunk elő, melyhez szárítás után 10,0 g kollodiális szilíciumdioxidot, 40,0 g talkumot, 00,0 g burgonyakeményítőt é.s 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk és 10 000 darab drazsémagot préselünk belőle. A drazsémagokat ezután egy tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A szirup 533,5 g kristályos szaharózból, 20,0 g Bellákból, 75,0 g gmniarábikumból, 250,0 g ta lkomból, 20,0 g kollodiális szilíciumdioxidból és 1,5 g színezőanyagból készült. Az előállított drazsék súlya egyenként 150 mg és 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 10,0 g hatóanyagot és 1990 g finoman eldörzsölt kupa lapanyagot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keveréssel homogenizált olvadékból 1000 darab, egyenként 2,0 g súlyú kúpot öntünk. rl) 0,25% hatóanyagtartalmú szirup készítéséhez 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesnvmetilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk. 4 liter 70%-os szorbitoldatot, 1000 p kristályos szaharózt, 350 g glükózt és egy aromaanyagot, például 250 g „Orange Peel Soluble Fluid"-ot [Eli Lilly and Co., (Indianapolis) cég készítménye] vagy 5 g természetes citromaromát és 5 g „Halb und Halb" esszenciát [mindkettő a Firma Haarmann és Reimer, (Holzminden, Német Szövetségi Köztársaság) cég készítménye] adunk hozzá, a keletkezett oldatot szűrjük és a szüretet desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki. e) 1,5% hatóanyagot tartalmazó cseppoldat készítéséhez 150,0 g hatóanyagot és 30 g nátriumciklamátot oldunk 4 liter etanol (96%-os) és 1 liter propilénglikol elegyében. 3,5 liter 70%-os szorbitoldatot 1 liter vízzel keverünk össze és a fenti hatóanyagoldathoz öntjük. Ezután egy aromaanyagot, például 5 g Hustenbonbonaromát vagy 30 g Grapefruit-esszenciát [mindkettő a Fa. Haarmann és Remer, (Holzminden, Német Szövetségi Köztársaság) cég készítménye] adunk hozzá, az egészet jól összekeverjük és desztillált vízzel 10 liter« egészítjük ki. A következő példák az (I) általános képletű vegyiiletek találmány szerinti előállítását mutatják be, anélkül azonban, hogy a találmány ezekre korlátozódna, A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. L példa 5100 ml amilalkohol és 918,35 g (9,17 mol) 1-inetil-piperazin keverékét öntjük egy olyan 12 literes háromnyakú lombikba, melyhez egy Dean-Stark-feltét kapcsolódik. Ehhez az oldószerelegyhez nitrogénatmoszférában, keverés közben gyorsan 9S9 ml 10 n etanolos sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyásig melegítjük és a desztillátumot a Dean-Starkfeltétben fogjuk fel. Mihelyt a reakcióelegv hőmérséklete eléri a 131°-ot, a "Dean-Stark-feltétet eltávolítjuk és további 918,35 g (9,17 mol) 1-metil-piperazint és 1045,0 g (4,50 mol) 5-metiltio-llH-imidazo [I, 2—c] [1,3] benzodiazepint adunk hozzá. A keveréket további 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Areakcióelegyben keletkezett amilalkoholt vákuumban, 80°-os vízfürdőt alkalmazva távolítjuk el. A keletkezett olajos, sűrűnfolyó maradékot 10 000 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot háromszor 4000-4000 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és hatszor 4000-4000 ml vízzel mossuk. Végül a diklórmetános oldatot háromszor 2000-2000 ml 0 n vizes sósavval extraháljuk. A vizes oldatot ezután még kétszer 2000-2000 ml diklórmetánnal mossuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és a tiszta szűrlet pH-ját 1500 ml 29%-os vizes ammóniával 9-10 értékre állítjuk. A kiváló olajos anyagot há-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 5
