187140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnán-15-(oxim-éter)-származékok előállítására
1 187 140 2 A találmány tárgya eljárás új la és/vagy Ib általános képletü eburán-15-(oxim-éter)-származékok - mely képletben R1 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése etil-csoport, valamint a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 térállása a, a - és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely 11a és/vagy Ilb általános képletű eburnán- 15-oxím-származékot - mely képletben R2 jelentése és a 3-as helyzetű hidrogénatomhoz viszonyított térállása az la és Ib általános képletnél megadottakkal egyező - vagy savaddíciós sóit alkilezzük, és kívánt esetben a kapott la és/vagy Ib általános képletű vegyületeket egy savval kezeljük. Az új la és/vagy Ib általános képletű vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek, nevezetesen a központi idegrendszerre ható trankvilláns, sima izom relaxáló, szedatív és hipnotikus hatást mutatnak. A fenti általános képletekben R1 1-2, szénatomos alkil-csoportként metil- vagy etil-csoportot jelenthet. A lia és/vagy Ilb általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő eburnamonin származékból oximálással állíthatjuk elő. Az oximálást célszerűen valamilyen tercier-(4-8 szénatomos alkil)nitrittel egy erős bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A lia és/vagy Ilb általános képletű vegyületek alkilezését valamilyen megfelelő diazoalkánnal, előnyösen diazometánnal vagy diazoetánnal végezhetjük el. A találmány szerinti eljárást célszerűen, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen egy alifás alkohol és egy halogénezett alifás szénhidrogén elegyében vagy egy aromás szénhidrogénben hajthatjuk végre. Az alkilezést előnyösen alacsony hőmérsékleten célszerűen 0-5 °C között végezhetjük el. A találmány szerinti eljárásban a 3-as helyzetű hidrogénatom és R2 térállása nem változik, így azok megegyeznek az la és/vagy Ib általános képletű végtermékben és a lia és/vagy Ilb általános képletü kiindulási anyagban. Az la és/vagy Ib általános képletű vegyületek savaddíciós sóképzéséhez péládul az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 16 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív la és/vagy Ib általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5- 6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott la és/vagy Ib általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, példádul átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek sima izom relaxáló hatását izolált tengerimalac bélen, klasszikus technikával [Magnus, R., Pflügers Arch. 102, 123 (1903)] határoztuk meg. 6- 6 preparátumon végzett vizsgálat alapján a Z(4 )-14-oxo-15-metoxiimino-eburnán (3a, 16a) 80 pg/ml koncentrációban átlagosan 87%-kal gátolja a bárium-kloriddal indukált bélösszehúzódást. Az alkalmazandó dózis l-10mg/kg parenterálisan vagy orálisan. Az la és/vagy Ib általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítényekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmaznak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. Ar gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granuláld sát és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyipari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
