187118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepino- vagy pirido-tieno-tiazol-származékok előállítására
1 187 118 2 Ezután 0 °C-on még 50 percig keverjük a reakcióelegyet, és az így képződő sűrű kristálykása alá 150 ml diklór-metánt rétegzünk. Ezután az elegyhez 40 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot csepegtetünk, a diklór-metános fázist leválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátriumszulfáttal megszárítjuk, és 30 °C-os fürdőhőmérsékletű rotációs bepárlókészüléken bepároljuk. Ezután kétszer benzolt adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. 8,5 g azidot kapunk (kitermelés: 95,8%). Világosbarna olaj. Az így kapott vegyületet (0,032 mól) 25 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 30 ml vízmentes dioxánból és 2,9 g (0,0385 mól) tere. butilalkoholból álló, 90 °C-ra melegített elegybe fél órán belül becsepegtetjük, mire élénk nitrogénfejlődés tapasztalható. Ezután még másfél óra hosszat forráspontig melegítjük, és egy éjen át hagyjuk kihűlni. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (etilacetát/etanol/ tömény vizes ammóniaoldat = 0,2 ; 7 : 0,7). A megfelelő frakciók egyesítése után az oldatot vákuumban bepároljuk. 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 55%). Olvadáspontja: 141-143°C. D példa 6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro~4H~ tieno[ 2,3-d] azepin-dihidrobromid Száraz nitrogéngáz bevezetése és keverés közben, 0 °C-on 18 ml 40%-os jégecet/hidrogén-bromid oldatba beadunk 2,0 g (0,0068 mól) 6-etil-2-[N-(terc.butiloxi-karbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 0 °C-on, majd 60 ml vízmentes étert csepegtetünk hozzá, negyedóra hosszat keverjük, és dekantáljuk. Többszöri éter hozzáadás és dekantálás után, a kezdetben ragacsos vegyület kristályossá és szűrhetővé válik. Ezután a terméket vízmentes éterrel többször mossuk, és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 75%). Olvadáspontja: 50 °C felett bomlik. Elemi összetétele: (%): Számított: C 33,54 H 5,07 N 7,82 Br 44,62 S 8,95 Talált: 33,80 5,29 7,36 44,30 8,84 Az A-D példákhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-Amino-6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter-hidro klorid Kitermelés: 23%, olvadáspontja: 228-229 °C (bomlik). 6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter-oxalát Kitermelés: 32%, olvadáspontja: 173-174 °C (bomlik). 6-Állil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter Kitermelés: 26,1%, vörös olaj. Számított mólcsúcs m/e = 280 Talált mólcsúcs m/e = 280 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d] azepin-3,6-dikarbonsav-dietilészter és 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno [2,3-c]azepin-3,7-dikarbonsav-dietilészter Kitermelés: 16,1%, olvadáspontja: 122-125 °C. 2-[N-( terc.-Butiloxi-karbonil)-amino]-5,6,7,8- tetrahidro-6-izopropil-4H-tieno[2,3 -djazepin Kitermelés: 38,5%. Elemi összetétele: (%): Számított: C 61,90 H 8,44 N 9,02 S 10,33 Talált: 61,68 8,56 9,18 10,19 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-izopropil-4H- tieno[2,3-d]azepin-dihidrobromid Kitermelés: 83,5%. Elemi összetétele (%): Számított: C 35,50 H 5,42 N 7,53 S 8,61 Br 42,94 Talált: 35,19 5,63 7,64 8,32 42,51 6-Allil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]-5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin Kitermelés: 29,6%, olvadáspontja: 135-137 °C. 6-Allil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-dihidrobromid Kitermelés: 83,3%, olvadáspontja: 50 °C-tól bomlik. Elemi összetétele (%): Számított: C 35,69 H 4,90 N 7,57 Br 43,18 S 8,66 Talált: 35,70 5,33 6,95 42,70 8,36 2-Amino-6-(4-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-tieno[2,3-d]-azepin-dihidrobromid Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 225 °C-tól bomlik. Számított mólcsúcs m/e = 292/294 (1 Cl) Talált mólcsúcs m/e = 292/294 (1 Cl) 6-Benzil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]-5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin Kitermelés: 45%, sárga olaj. Számított mólcsúcs m/e = 358 Talált mólcsúcs m/e = 358 2-Amino-6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno(2,3-d)azepin-dihidrobromid Kitermelés: 84%, olvadáspontja: 232-234 °C. 6-Etil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]-5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin Kitermelés: 30,5%, olvadáspontja: 149-151 °C. 5-Etil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]-5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin Kitermelés: 67,5%, olvadáspontja: 154-156 °C. 5-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[3,2-c]azepin-dihidrobromid Kitermelés: 100% (higroszkópos). Olvadáspontja: 100 °C-tól zsugorodik és 210 °C-tól bomlik. Példák a hatóanyagok előállítására: 1. példa 7-Etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H- tiazolo[4 ’,5 ’ : 5,4]tieno[2,3-dJazepin-dihidroklorid 16,9 g (0,063 mól) 6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihidrokloridot 200 ml jégecetben, 10 ml víz hozzáadása közben teljes oldódásig keverünk. Ezután a reakcióelegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
