187111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[3,2-c]piridin- származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
•F 187 111 2 szobahőmérsékletre, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 10 °C-ra és 4,57 ml (0,102 mól) dimetil-amint és 60 ml kloroformot adunk hozzá cseppenként, és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Ezután vizet adunk hozzá, az elegyet dekantáljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen gyantát kapunk, melyet átkristályosítunk. Fehér kristály, o.p.: 95-100 °C (izopropil-éter), kitermelés: 49%. 12. példa l-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-acetil]-pirrolidin (Y jelentése 1-pirrolidinocsoport, X jelentése 2-klór; 12. sz. vegyület). Ezt a vegyületet all. példában leírt módon állítjuk elő, a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)o-klór-fenil-ecetsav-monohidrátot kondenzálunk pirrolidinnel. Fehér kristály, o.p.: 130°C (izopropil-éter), kitermelés: 61,5%. 13. példa 1 -[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-acetil]-morfolin (Y jelentése N-morfolinocsoport, X jelentése 2-klór; 13. sz. vegyület). * 2,67 g (0,031 mól) morfolint hozzáadunk 10 g (0,031 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát és 13,3 g (0,064 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml 1,2- diklór-etánnal készült oldatához, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, 2 n sósavval és etil-éterrel felveszszük. A képződött diciklohexil-karbamid leszűrése után a szűrletet dekantáljuk, és a vizes fázist 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és így sárga gyantát kapunk, melyet hidrokloridhemidrát formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 215-255 °C (izopropanol), kitermelés: 71%. 14. példa l-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c])piridil-5)-acetil]-piperidin, (Y jelentése N-piperidino-csoport, X jelentése 2-klór; 14. sz. vegyület). Ezt a vegyületet a 13. példában leírt módon állítjuk elő, a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)o-klór-fenil-ecetsav-monohidrátot kondenzálunk piperidinnel. Fehér kristály, o.p.: 139 °C (izopropanol), kitermelés: 51,5%. All. példában leírt módon még a következő vegyületeket állítottuk elő:- <x-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-oklór-fenil-acetamid (Y jelentése —NHj, X jelentése 2-klór; 15. sz. vegyület). Fehér kristály, o.p.: 126—128 °C (izopropil-éter + izopropanol), kitermelés: 46%-. - 4-benzil-l-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil-5)-acetil]-piperazin (Y jelentése 4-! benzil-l-piperazino-csoport, X jelentése 2-klór; 16. sz. vegyület). Oxalátja fehér kristály, o.p.: 178 °C (etanol), kitermelés: 82,5%.- N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-fluor-fenil-acetimid (Y jelentése dimetil-amino-csoport, X jelentése 2-fluor; 17. sz. vegyület). Enyhén sárgás por, o.p.: 125 °C (izopropiléter + izopropanol), kitermelés: 41%. _ - N-metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-0 5)-o-klór-fenil-acetamid (Y jelentése metil-aminocsoport, X jelentése 2-klór; 18. sz. vegyület). Fehér kristály, o.p.: 137 °C (izopropanol), kitermelés: 85,5%. „ - N-butil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetamid (Y jelentése butilamino-csoport, X jelentése 2-klór; 19. sz. vegyület). Fehér kristály, o.p.: 101 °C (izopropil-éter), kitermelés: 65%. 2 - N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-fenil-acetamid (Y jelentése dimetil-aminocsoport, X jelentése 2-klór; 20. sz. vegyület). Fehér kristály, o.p.: 138 °C (izopropil-éter), kitermelés: 39%.- N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]- 25 piridil-5)-d-metil-fenil-acetamid (Y jelentése dimetil-amino-csoport, X jelentése 2-metil-csoport; 21. sz. vegyület) Fehér kristály, o.p.: 119 °C (hexán), kitermelés: 15%. A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait a 30 következő farmakológiai és toxikológiai tesztek eredményeivel szemléltetjük, és bemutatjuk a vegyületek vérlemezke-aggregáció gátlási és antitrombotikus aktivitását. A találmány tehát kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek a vérlemezkék aggregációját gátolják, és antitrombotikus hatással rendelkeznek, hatóanyaguk pedig (I) általános képletü vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sója, illetve szervetlen bázissal képzett sója. Toxokológiai vizsgálatok £5 A találmány szerinti vegyületeket a szervezet jól eltűri, és a vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek. Ezen kívül a különböző állatokkal végzett akut, krónikus szubkrónikus és elnyújtott vizsgálatok 59 nem mutattak lokális vagy általános reakciót, és a biokémiai, makroszkopikus és mikroszkopikus vizsgálatok nem mutattak zavart vagy abnormalitást. 55 Farmokológiai vizsgálatok l. Vérlemezke-aggregáció gátlása Ezt a vizsgálatot patkányokon végeztük. A vizs-60 gált vegyületet orálisan adagoltuk gumi-arábikumos szuszpenzió formájában 3 napon át 48 órával, 24 órával, illetve 2 órával a vérvétel előtt. 4 ml vérmintát vettünk az állatoktól Renaud módszerével nyaki vénájukból altatás közben. A citrátozott gr vért használtuk az aggregáció meghatározására. 4
