187111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[3,2-c]piridin- származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
,187111 ' 2 Az 1. példa szerinti eljárással 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint metil-2-kIór-2-(o-fluor-fenil}acetáttal reagáltatunk. Hidroklorid: fehér kristály, o.p.: 100 'C, kitermelés 76,5%. 4. példa Etil-a(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-ometil-fenil-acetát (R jelentése etilcsoport, X jelen- 10 tése 2-metil-csoport; 4.sz. vegyület).Az 1. példa szerinti eljárássl 4;5,6,7-tetrahidrotjeno[3,2-c]piridint etil-2-klór-2-(o-metiI-fenil)acetáttal reagáltatunk. Biszulfát: fehér kristály, o.p.: 188-190 °C (izopropanol), kitermelés 54%. 15 5. példa 20 a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-oklór-fenil-ecetsav (Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése 2-klór; 5. sz. vegyület). 157,9 g etil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cJpiridil-5]-o-klór-fenil-acetát és 100 ml 30%-os nátriumhidroxid elegyét 600 ml etanolban 2,5 óra hosszat 25 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanol lepárlása után az elegyet jégecettel megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Vízből történő átkristályosítás után a 30 terméket monohidrát formájában különítjük el. Fehér kristály, lágyuláspont 125 °C (víz), kitermelés 46%. * * ' 8. példa n-Butil-a-(4,5*6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil- 5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése n-butilcsoport, X jelentése 2-klór; 8. sz. vegyület). Ezt a vegyületet az 5. példában ismertetett módon előállított a-(4,5,6,7-tetrahidro-tienoÍ3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrátbol állítjuk elő n-butanollal észterezye, A terméket biszulfátja formájában tisztítjuk, fehér kristály, o.p.: 155 *C, kitermelés 79,5%. 9. példa Izopropil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil- 5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése izopropilcsoport, X jelentése 2-klór; 9. sz. vegyület). 2 ml tionil-kloridot cseppenként hozzáadunk 1 g (0,0031 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridií-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát 20 ml izopropanollal készült — 10°C-os szuszpenziójához. A reakcióelegyet azután 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Bepárlás után a maradékot vízzel felvesszük, meglúgosítjuk nátrium-hidrogénkarbonáttal, és metilén-kloriddal jextraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Színtelen gyantát kapunk, melyet lehűtünk, és biszulfát formájában tisztítunk. Fehér kristály, lágyuláspont: 140-150 "C, kitermelés 44%. 10. példa 6. példa a-(4,5,6,7-íetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-fenilecetsav (Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése hidrogén; 6. sz. vegyület). Ezt a vegyületet a 9. példában leírt módszer szerint állítjuk elő, etiÍ-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil-5)-fenil-acetát elszappanositásával. A terméket nátriumsója formájában tisztítjuk. Fehér kristály, o.p.: 210-215 °C (etanol, metanol), kitermelés 74%. 7. példa n-Propil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil-5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése propilcsoport, X jelentése 2-klór; 7. sz. vegyület). 10 g (0,0306 mól), az 5. példa szerint előállított a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klórfenil-ecetsav-monohidrát-oldaton sósavgázt buborékoltatunk át 12 óra hosszat 100 ml n-propanolban, visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot felveszszük vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és sárga olajat kapunk, melyet biszulfátja formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 146 °C (nyers), kitermelés 78%. Etil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]pmdil-5)-oklór-fenil-acetát (R jelentése etilcsoport, X jelentése 2-klór; 10. sz. vegyület). 4,86 ml (0,051 mól) etil-klórformiátot cseppentő ként hozzáadunk 15 g (0,046 mól) oc-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát 150 ml kloroformmal készült oldatához, és lehűtjük - 5 és 0 °C közötti hőmérsékletre. Az elegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmér- 45 sékletre, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 10°C-ra és cseppenként hozzáadunk 30 ml etanolt. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárít- 50 juk, bepároljuk és így színtelen olájat kapunk, melyet hidrobromidja formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 180 °C, kitermelés: 94%. 55 11. példa N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fehil-acetamid (Y jelentése dimetilamino-csoport, X jelentése 2-klór: 11. sz. vegyület). 60 9,72 ml (0,102 mól) etil-klórformiátot cseppenként hozzáadunk 30 g (0,092 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát és 14,24 ml (0,102 mól) trietil-amin 300 ml kloroformmal készült oldatához — 5 és 0 °C közötti g5 hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 3
