187110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezelésre alkalmas gyulladásgátló hatású kompozíciók előállítására
1 187 110 2 végül a kapott elegyet állandó keveréssel kenőcscsé alakítjuk. A gyulladásgátló hatás eléréséhez megfelelő piroxicam mennyisége a teljes súlyra vonatkoztatva előnyösen 0,5-1,5 súly%. Ha a piroxicamot kisebb mennyiségben alkalmazzuk, nem lesz megfelelő a gyulladásgátló hatás; nagyobb mennyiség használata nem gazdaságos. Alkanolként például metanolt, etanolt, izopropanolt és butanolt használunk. 2-6 szénatomszámú alkilén-glikolként etilénglikolt, propilén-glikolt és butílén-glikolt használunk. Glikol helyett 200-2000 átlag molekulasúlyú glicerin vagy polietilén-glikol is alkalmazható. Használhatunk egy vagy több fajta többértékű alkoholt. A többértékű alkohol megfelelő mennyisége a teljes súlyra vonatkoztatva 5-40 súly%. Ha a többértékű alkohol mennyisége 40 súly%-nál nagyobb, a formuláció kellemetlen, ragacsos érzetet kelt a használatkor. A többértékű alkoholok aktív alkotórészeket oldó tulajdonságát már ismerték; találmányunk egyik meglepő felfedezése, hogy a többértékű alkoholok a felsorolt alkanol-aminokkal keverve meggátolják a piroxicam hidrát formába történő konverzióját, és ezáltal megakadályozzák az előzőekben említett sárga bevonat képződését a bőrön. Az 1. táblázatból látható, hogy amikor a keverékben nincs jelen többértékű alkohol, a piroxicam sárga bevonat formájában kikristályosodik a bőrön: 1. Táblázat A sárga bevonat (piroxicam-hidrát) kialakulása A B C D Többértékű Polieti-Polieti-Polieti-Nincs alkohol lén-glikol lén-glikol lén-glikol és propilénglikol Koncentráció 20 súly% 30 súly% 25 súly% Sárga bevonat Nincs Nincs Nincs Van Megállapítottuk tehát, hogy a monoaíkanolaminok, a dialkanol-aminok és a trialkanolaminok rendkívül hatásosak a piroxicam oldékonyságának és bőr-permeabilitásának növelésében. A monoalkanol-amin metanol-amin, etanolamin, propanol-amin, valamint butanol-amin lehet. A dialkanol-amin dimetanol-amin, dietanolamin és dibutanol-amin lehet. A trialkanol-amin trimetanol-amin, trietanol-amin, tripropanolamint és tributanol-amin lehet. A felsorolt alkanol-aminok oldó-képességét öszszehasonlító tesztekkel vizsgáltuk. A következő táblázatban ezen aminok és más oldószerek piroxicam-oidóképességét hasonlítottuk össze (2. táblázat): 2. Táblázat Piroxicam oldhatósága oldószer: víz Oldószerek Hozzáadott Piroxicam mennyiség oldhatósága (mg/g) Etanol-amin 10% 392 Dietanol-amin 10% 204 Diizopropanol-amin 10% 195 Diizopropil-adipát 10% 1,2* Dietil-szebacát 10% 2,0* N-etil-o-kroton-toluidin 10% 1,8* Izopropil-mirisztát 10% 0,4* Ammónia 10% 60,0 Kontroll 0 0,01 *: oldószer =1:1 víz-etanol Használhatunk csak egy fajta alkanol-amint, de többet is. Az alkanol-amin legmegfelelőbb mennyisége 3 súly% az egész mennyiségre vonatkoztatva: ez a mennyiség elegendő ahhoz, hogy a piroxicamot kenőcs formába vigyük. A találmány szerinti eljárásban gél-képző anyagként karboxi-vinil-polimereket használunk. A karboxi-vinil-polimerek hidrofil polimerek és főleg akrilsavat tartalmazó monomerek polimerizációjával állíthatók elő. Ezek kereskedelmi forgalomban kaphatók, a Goodrich Chemicals, USA Carbopo- Ie934, 940 vagy 941 márkanéven, a Wako Pure Chemicals, Japán HIVISWAKO 103,104 vagy 105 márkanéven gyártja. Vizes oldatban a karboxi-vinil-polimer savas kémhatású, miután a polimer szabad karbon-sav maradékot tartalmaz. A vizes oldatból megfelelő bázissal történő semlegesítés után kívánt viszkozitású viszkózus gél képződik. A megfelelő bázis lehet: a fent említett alkanol-aminok, szervetlen bázisok, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxíd, kálium-karbonát és szerves bázisok, úgymint alkilamin, dialkil-amin és trialkil-amin. A gélképző anyag megfelelő mennyisége 0,2-2,0 súly%, a teljes súlyra számítva. A karboxi-vinil-polimer tartalmú gél-kenőcs formulációk általában stabilak. A hőmérséklettől és időtől csak kismértékben függő, állandó viszkozitásúak. Mint az előzőekben már ismertettük, a karboxi-vinil-polimer tartalmú készítmény bőrre vitelekor különböző problémák jelentkeznek. Előfordul néha, hogy a polimer a verejték sótartalma miatt kisózódik, és lágy agglomerátumot képez, mely könnyen felbomlik. Ilyen esetben a hatóanyag elvész, mielőtt a bőrön át felszívódna és a készítmény a kezelésnél kellemetlen érzetet kelt. A kezelendő területet a kezelés előtt meg kell tisztítani és le kell törölni. Kimutatták, hogy ha bizonyos hidrofil polimert tartalmaz a készítmény, verejtékes bőrön is lehet helyi kezelést alkalmazni; alkalmas filmréteg alakul ki, és a fenti problémák nem jelentkeznek. Az 55-40 604 számú japán szabadalom hasonló jelenségeket ír le és az említett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
