187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 i 87 090 2 retikumot tartalmaz egy emlős faj szükségleteinek megfelelően. Valamely találmány szerinti vegyülettel kombinációban használható diuretikumokra példák a tiazid diuretikumok, például kíóriiazid, hidrokiorotiazid, flumetiazid, hidrofiurnetiazid, bendroílumetiazid, meíiklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid valamint etakrinsav, tikrinafen, klórtalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironoiakton és ilyen vegyületek sói. Az í általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére szolgáló készítményekké, például szájon át való beadásra szolgáló tablettákká, kapszulákká vagy eiixírekké vagy parenteralis beadásra szolgáló steril oldatokká vagy szuszpenzíókká formázhatok. Körülbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet keverünk valamilyen fiziológiásán elfogadható töltőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőszerrel, slb. az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő egységdózis formájában. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban vagy készítményekben olyan, hogy az alkalmas dózis az előbb jelzett tartományba essen. Az n I általános képletű vegyületek — enkefalin inhibitor aktivitást is kifejtenek, és fájdalomcsillapítószerekként is használhatók. így ilyen í általános képletű vegyületekct vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sójukat vagy kombinációjukat tartalmazó készítmények beadásával az emlős szervezetben a fájdalom enyhíthető. Körülbelül 0,1 - 100 mg/testsúlykilogranrm/nap, előnyösen 1 - 50 mg/testsúlykilogramm/nap hatóanyagnak megfelelő egyszeri vagy előnyösen 2 —4 megosztott dózis biztosítja a kívánt fájdalomcsillapító hatást. A készítményt előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis beadási módok, például bőr alá való beadás is alkalmazható. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. Az LH-20 a Pharmacia Fine Chemicals-tól kereskedelmileg beszerezhető Sephadex kromatográfiás gél. I. példa 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - buti!] - L - alanil} - L - prolin - monohidroklorid. a) L - Alanil - L - prolin - benzii - észter - p - toluolszulfonát. 310,7 g N - (tere - butoxi - karbonil) - L - alanint, 396,2 g L - prolin - benzii - észter - hidrokloridot, 338,6 g diciklohexil-karbodiimidet, 251,5 g hidroxibenztriazol-hidrátot, 285,7 ml diizopropil-elilamint és 5 liter tetrahidrofuránt elegyítünk 0 °C-on (a diciklohexil-karbodiimidet adjuk hozzá legutoljára), és szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 4 liter etil-acetátban oldjuk, és 2 x 2 liter 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x2 liter 5 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldatta! és vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 3 liter dietii-éterben oldjuk, és éjszakán keresztül 0 °C-on hágjuk állni. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepárolva 620 g nyers N - (tere - butoxi - karbonil) - L - alanil - L - roün - benzii - észtert kapunk. 275 g N - (tere - butoxi - karbonil) - L - alanil - L - prolin - benzi! - észtert jeges fürdőben lehűtünk, és argongáz alatt 500 mi frissen desztillált hideg írifiuor-ecetsayat adunk hozzá, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd toiuolla! kétszer azeotróposan ismét bepároíjuk. A nyers trifluor-acetát sót, egy olajat, feloldjuk 500 ml dietii-éterben, és lassan, keverés közben 1 ekvivalens p-toluolszuífonsavhidráí 6 liter dietii-éterrei készített oldatával elegyítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot 1 liter metanolban oldjuk, és 4 liter dietiiéterrei elegyítjük, majd lehűtjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, és megszárítva 300 g L - alanil - L - prolin - benzii - észter - p - toluolszuifonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 156— 158 °C. b) 1-{N - (Benziloxi - karbon!!) - N - [(tere - butoxi - karbonil) - metil] - L - alanil} - L - prolin- benzii - észter. 32,16 g (72 mm ói) L - alanil - L - prolin - benzi! - észter - p - toluolszulfonát, 14,2 g (72 mmól) terc-butil-(bróm-acetát), 20,1 ml (144 mmól) trietilamin és 290 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 72 óra hosszáig keverjük. Utána hozzáadunk 12,4 ml (87,8 mmól) (klór-hangyasav)benzil-észtert és 12,5 ml (87,8 mmól) trieül-amint, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük. A reakcióterméket bepároljuk, és vízzel és etilacetáttal rázzuk össze. Az eíil-acetátos oldatot híg sósavoldattal majd vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot utána bepároljuk, és 0,038 — 0,07 mm (230 — 400 mesh) szemcseméretü szilikagéliei töltött oszlopon etil-acetát/hexán (1:1) eleggye! 70 kPa (10 psi) nyomással kromatografálva 19,5 g l - {N- (benzii - oxi - karbonil) - N - [(tere - butoxi - karbonil) - metil] - L - alanil} - L - prolin - benzii- észtert kapunk. c) 1 - [N - (Benziloxi - karbonil) - N - (karboxl- metil) - L - alanil] - L - prolin - benzi! - észter. 18 g (34,3 mmól) 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) • N - [(tere - butoxi - karbonil) - metil] - L - alanil;- L - prolin - benzii - észtert oldunk 50 ml triíluorecetsavban, és 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyet bepároljuk, és 200 g sziiikagéllel töltött kis oszlopon kloroform/metanol/ ecetsav (9,6 : 0,2 : 0,2) oldószereleggyel kromatografálva í 1,4 g 1 - [N - (benzii - oxi - karbonil) - N - (karboxil - metil) - L - alanil] - L - prolin - benzii- észtert kapunk. d) ! - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - benzii - észter. 7,0 g (15,0 mmól) 1 - [N - (benziloxi - karbonil) - N - (karboxi - metil) - L - alanil] - L - prolin - benzii - észtert oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és jeges fürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 1,57 ml (18 mmól) oxalil-kloridot majd 4 csepp dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 15 perc múlva szobahőmérsékletre melegítjük, és további 1 óra hosszáig keverjük. Az elegyet bepároljuk, 30 ml tetrahidrofuránban újra oldjuk, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Az oldatot 5 perc alatt hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
