187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
187 090 2 semlegesre mossuk. Az 1,2 g nyersterméket szilikagcl oszlopon benzol : ecetsav (8 : 2) oidószerelegygyel eluálva tisztítjuk, így !,ö g (±) - 1 - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) ' 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanií} - L - prolin 5- etil - észtert kapunk. b) (± ) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - etil - észter - monometánszulfonát. 500 mg (0,8147 mmól) a) pontban előállított 10 észter-terméket oldunk 50 ml metanol és 0,733 ml 1 n metanolos metánszulfonsav oldat elegyében. Hozzáadunk 100 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort, és a reakcióclegyet 3 óra hosszáig keverjük hidrogénatmoszférában. A reakcióelegyet meg- 15 szűrjük a katalizátortól, szárazra pároljuk, dietiléterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A 428 mg csapadékot vízben oldjuk, mikropórusos szűrőn szűrjük, és liofilizálva 360 mg (±) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - 20 prolin - etil - észter - monometánszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 91~96°C (72 °C). [u]p = —57,2° (c = 1,04; metanol). A vékonyrétegkromatogrália adatai : szilikugúl; kloroform : metanol : ecetsav — 90 : 5 : 5; 25 Rf = 0,44. metanolos metánszulfonát oldat elegyében, és 160 mg 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában 3 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük a katalizátortól, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietif-éterrel eldörzsöljük, és a csapadékot kiszűrjük, így 704 ml nyersterméket kapunk. Ezt 35 ml vízben oldjuk (2%-os oldat), mikropórusos szűrőn szűrjük, és liofilizálva 600 mg (± ) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - izopropil - észter - monometánszu!fonatot kapunk, amelynek olvadáspontja 88- 105 °C. [a]o ~ ”55,2° (c = 1,05; metanol). A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; kloroform : metanol : ecetsav = 9:1:1; Rf = 0,33. Az elemanalízis eredményei a C28H35N305 • - CH4O3S ■ 0,66 H20 összegképletre: számított; C % 57,89; H % 6,75; N % 6,99; S % 5,33; nért: C % 57,89; H % 6,62; N % 6,62; S % 5,32. 33. példa Az elemanalizis eredményei a C27H3,N305 • CH4S03 ■ 0,6 H20 összegképletre: számított; C % 57,33; H % 6,56; N % 7,17; S % 5,47; mért: C % 57,33; H % 6,43; N % 7,12; S % 5,47. 32. példa ( i. ) - 1 - (N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil -2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - izopropil - észter - monometánszulfonát. a) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - feni! - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - izopropil - észter. 1,17 g (2 mmól) (± ) - 1 - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolint (amelyet a 10. példa d) pontjában megadottak szerint állítottunk elő) és 3,0 ml (40 mmól) izopropanolt oldunk jeges fürdőben, keverés közben 2 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 412 mg (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána szárazra pároljuk, etil-acetátta! oldjuk, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szürletet 10%-os vizes káliumhidrogén-szulfát oldattal és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk. Az 1,2 g nyersterméket szilikagél oszlopon benzol : ecetsav (8 : 2) eleggyel eluálva tisztítjuk, így 1,0 g ( ± ) -1 - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil- amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - izopropil - észtert kapunk. b) (±) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - izopropil - észter - monometánszulfonát. 815 mg (1,3 mmól) a) pontban előállított észterterméket oldunk 20 ml metanol é.s 1,17 ml i n 1 - {N - [(S) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - nátriumsó. 30 424 mg (1 mmól) 1 - (N - [(S) - 3 - (benzoil -amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin - hidrokloridot oldunk 50 ml vízben. Hozzáadunk 20 ml 0,1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Utána b feloldjuk 10 ml vízben, és 60 x 5 cm-es méretű Sephadex G-10 oszlopon vízzel eluálva kromatografáijuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizálva 1 - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - u prolin - nátriumsót kapunk. 250 °C felett bomlik. 34. példa 45 1000 darab egyenként a következő alkotórészeket — 1 -{N-[(S)-3-(Benzoil-amino)-4-100 mg, fenil-2-oxo-butil]-L-alanil}-L-50 prolin-nátriumsó Kukoricakeményítő 50 mg, Zselatin 7,5 mg, Avicel (mikrokristályos 25 mg, cellulóz) 55 Magnézium-sztearát 2,5 mg tartalmazó tablettát úgy készítünk, hogy a megfelelő mennyiségű 1 - {N - [(S) - 3 - (benzoil - amino)- 4 - feni! - 2 - oxo - butil] - L - alanil} - L - prolin- nátríumsót és kukoricakeményítőt a zselatin vizes 60 oldatával összekeverjük, a keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. A granulátumhoz hozzákeverjük a megfelelő mennyiségű Avicelt és utána a magnézium-sztearátot. A keveréket utána tablettaprésen 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanya- 65 got tartalmazó tablettává préseljük. 22
