187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására

1

187 090

akcióelegyet megszűrjük a katalizátortól, és utána vákuumban bepároljak, A nyersterméket dieliléterrel eidörzsöljük, majd megszűrjük. A csapadékot vízzel oldjuk, és liefilizáljuk. így 470 mg (±) - 1 - {N - [3 - (benzol! - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - meti! - észter - rnonomeíánszuifonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 80— 140 °C.

[a)o = — 61,4° (c = 1,10; metanol).

A vékonyrétegkromatográfia adatai ; sziiikagél; kloroform : metanol : ecetsav - 9 : i : 1;

Rr - 0,63.

Az elemanalízis eredményei a C25H3iN305 • - CH403S összegképletre: számított: C % 56,98; H % 6,34;

N % 7,30; S % 5,63; mért: C % 56,98; H % 6,32;

N % 7,47; S % 5,63.

29. példa

(-1) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - feni! - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - meíil - észter

- hemiszulfát.

600 mg (1 mmól) (±) - 1 - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - feni! - 2- oxo - buti!] - L - alanii} - L - prolin - meti! - észtert (amelyet a 109. példa e) pontja szerint állítunk elő) oldunk 40 mi metanolban és 0,9 ml ! n kénsavban. Hozzáadunk 120 mg 10 %-os paliádiumosszén katalizátort, és a reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük hidrogéngáz alatt. A reakcióelegyet megszűrjük a katalizátortól, és szárazra pároljuk, eldörzsöljük dietil-észterrel, és szűrjük. A 42,6 mg nyersterméket vízzel oldjuk, mikropórusos szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. Így 405 mg (±) - ! - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - metil - észter - hemiszuífátot kapunk, amelynek olvadáspontja 98 — 112 °C (85 °C).

Md = "60,3° (c = 1,16; metanol).

A vékonyrétegkromatográfia adatai : sziiikagél; kloroform : metanol : ecetsav = 9:1:1;

Rr = 0,63.

Az eiemanalízis eredményei a C2fiH31N305 • 0,5 H2SQ4 • 0,91 H20 összegképletre: számított: C % 58,81; H % 6,42;

N % 7,92; S % 3,01; mért: C.% 58,81; H % 6,11;

N % 7,91; S % 3,09.

30. példa

(±) - I - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - propil - észter - monometánszulfonát.

a) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alani!} - L - prolin - propil - észter.

1,17 g (2 mmól) (±) - I - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo

- buti!] - L - alanii} - L - prolint (amelyet a 109. példa d) pontja szerint állítunk elő) oldunk keverés

közben jeges fürdőben 2 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 3,0 m! (40 mmól) n-propanolt adunk, majd 122 mg (i mmól) .4 - (dimetil - amino) - pn idint és 412 mg (2 mmól) dieiklohexil-karhodiimiclet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A didklohexíl-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,2 g nyersterméket sziiikagél oszlopon benzol : ecetsav (9 : 1) eleggyel kromatografálva 1,0 g ( ± ) -1 - {N - (benzi- Soxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - propil - észtert kapunk.

b) ( ± ) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil

- 2 - oxo - butit] - L - alanii} - L - prolin - propil - észter - monometánszulfonát.

500 mg (0,8 mmól) a) pontban előállított észterterméket oldunk 50 ml metanolban. Az oldathoz 0,72 m! 1 n meíanoios metánszulfonsav oldatot és 100 mg 10 %-os paliádiumosszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük hidrogéngáz alatt. A reakcióelegyet megszűrjük a katalizátortól, szárazra pároljuk, dietiléterrel eidörzsöljük, és 406 mg nyersterméket szűrünk ki. Ezt vízben olffjuk, mikropórusos szűrőn szűrjük, és liofiíizálva 390 mg(±)- 1 - {N - f3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - propil - észter - monometánszuifonátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 82-94 °C (69 °C).

[a]” = - 60,5° (c = 0,95; metanol).

A vékonyrétegkromatográfia adatai : sziiikagél; kloroform : metanol : ecetsav = 90 : 5 : 5;

Rf = 0,46.

Az eiemanalízis eredményei a C28H35N3Os • - CH403S 0,5H2O összegképletre: számított: C% 58,15; H % 6,73;

N % 7,01; S % 5,34; mért: C% 58,15; H % 6,63;

N % 7,05; S % 5,34.

2

31. példa

( ± ) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii} - L - prolin - etil - észter • monometánszulfonát.

a) (±) - 1 - {N - (Benziloxi - karbonil) - N - [3

- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - L - alanii) - L - prolin - etil - észter.

1,17 g (2 mmól) ( ± ) - 1 - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo

- buli!] - L - alanii} - L - prolint (amelyet a 109. példa d) pontjában megadottak szerint állítunk elő) oldunk keverés közben 2 ml íetrahidrofuránban jeges fürdőben. Ehhez az oldathoz 2,3 mi (40 mmól) vízmentes etanolt adunk, majd 122 mg (1 nmói) 4 - dimetil - amino) - piridint és 412 mg (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Á diciklohexii-karbamidot kiszűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, a maradékot etii-acetátíal oldjuk, és 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és telített vizes nátrium-karbonát oldattal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65