187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
187 090 2 Szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük, utána a reakeióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 6,2 d sárga olajat Merck szilikagélen 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 3,2 g [I(± ),4SJ - 1 - {N - [3 - (benzoil - arnino) - 4 - feni! - 2 - oxo - butil] - N - meíil - glicil}- 4 - feniltío - L - prolin - (difenil - metil) - észtert kapunk halvány sárga habként. d) [1(±),4S] - 1 - {N - [3 - (Benzoi! - arnino) - 4 - feni) - 2 - oxo - buti!] - N - rnetil - glicil] - 4 - fenütio- L - prolin - monohídrokiorid. 1,6 g (2,2 mmói) c) pontban előállított észterterméket 20 ml 2 n ecetsavas sósavoldattai elegyítünk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, utána a reakeióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 1,2 g [Í(±),4S] - 1 - {N - [3 - (benzoil - arnino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butilj - N - metil - glici!}- 4 - feniltío - L - prolin - monohidrokloridot kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 131 - 133 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 4 : 1 : 1; Rf = 0,38. Az elemanalízis eredményei a C31H33N305 • HC! • 0,9 H20 összegképletre: számított: C % 60,82: H % 5,90; N % 6,87; S % 5,24; Cl % 5,79; mért: C %°60,82; H % 5,74; N % 6,94; S % 5,25; Cl % 5,75. 16. példa (4S) - 1 - (N - [ % - (Benzoil - arnino) - 4 - feníl- 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - 4 - (4 - fluor- fenoxi) - L - prolin - monohídrokiorid. a) (4S) - 1 - (Bróm - acetil) - 4 - (4 - fluor - fenoxi)- L - prolin - tere - butil - észter. 2,1 g (7,5 mmól) (S) - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - tere - butil - észter 50 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,04 g (7,5 mmól) bróm-ecetsavat, 1,14 g (7,5 mmól) hidroxi-benztriazol-hidrátot és 1,54 g (7,5 mmól) diciklohexükarbodiímidet adunk. A reakeióelegyet éjszakán keresztül keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,1 g (4S) -1 - (bróm - acetil)- 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk olajos maradékként. b) (4S) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - arnino) - 4 - fenil- 2 - oxo - buti!] - N - metil - giicil} - 4 - (4 - fluor- fenoxi) - L - prolin - tere - butil - észter. 3,4 g (8,5 mmól) (4S) - 1 - (bróm - acetil) - 4 - (4- fluor - fenil) - L - prolin - tere - butil - észter 20 mi dimetil-formamiddal készített oldatához 2,83 g (8,5 mmól) (±)-N-[l- benzil - 3 - (metil - arnino) - 2 - oxo - propilj - benzamídot (amelyet a 91. b) példa szerint állítunk elő) és 1,92 ml (1,43 g ; 11,0 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kétszer, 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 5,5 g sötét maradékot kapunk. Ezt LPS-1 szilikagélen 50 % eti!-acetát/diklór-metán eleggyel kromatografálva 1,2 (4S) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk halványsárga habként. e) (4S) - 1 - {N - [3 - (benzoil - arnino) - 4 - feníl- 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - 4 - (4 - fluor- fenoxi) - L - prolin - monohídrokiorid. 1,2 g (1,95 mmól) b) pontban kapott észterterméket 20 ml 2 n ecetsavas sósavoldattai elegyítünk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, utána csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 0,92 g (4S) - 1 - (N - [3 - (benzoil- arnino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicin} - 4 - (4 - fluor - fenoxi) - L - prolin - monohidrckloridot kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 131 — 140 "C. A vékonyrétegkromalogram adata : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 3 : 1 : 1; Rr — 0,54. Az elemanalizis adatai a C31H32N3FOe • HC1 • 0,55 H20 összegképletre: számított: C% 61,24; H % 5,65; N % 6,91 ; Cl % 5,83; mért: C% 61,24; H % 5,66; N % 7,09; Cl % 5,70. 17. példa N - {N - [3 - (Benzoil - arnino) - 4 - feníl - 2 - oxo- butil] - N - metil - glicil} - N - ciklohexil - giiein - monohidroklorid. a)(±)-N-[3- (Benzoil - arnino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - gücin - tere - buti! - észter. 5,0 g (15 mmól) (±) - N - [1 - benzil - 3 - (metil- amino) - 2 - oxo - propil] - benzatnid (amelyet a 91. b) példa szerint állítunk elő) 20 ml dimetil"ormamiddal készített oldatához 3,15 ml (13,8 g; 19,5 mmól) bróm - ecetsav - tere - butil - észtert és 3,4 ml (2,5 g; 19,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. A reakeióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 10 %os vizes káiinm-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva sárga olajat kapunk, amely nagyvákuumban szárítva szárított habbá válik, amely 5,4 g ( ± ) - N - [3 - (benzoil - arnino) - 4 - fenil - 2 - oxo- butil] - N - metil - glicin - tere - buti! - észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Í5
