187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 187 09U 2 b) (±) - N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2- oxo - butil] - N - metil - glicin - monohidroklorid. 4,51 g (11 mmól) a) pontban előállított észterterméket 20 ml 2 n ecetsavas sósavoldattal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőfokon való 2,5 órás keverés után csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,3 g (±)-N-[3- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo- butil] - N - metil - glicin - monohidrokloridot kapunk csaknem fehér, szilárd anyagként. c) N - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - N - ciklohexil - glicin - tere - butil - észter. 1,0 g (2,6 mmól) (±)-N-[3- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicin - hidroklorid 50 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,55 g (2,6 mmól) N - ciklohexil- glicin - tere - butil - észtert (amelyet a 65.a) példa szerint állítunk elő), 0,39 g (2,6 mmól) hidroxibenztriazoit és 0,55 g (2,6 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük, kivált diciklohcxil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletct bcpároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,5 g olajos maradékot kapunk. Ezt 100 g Merck szilikagél 60-on kromatografáljuk, így 0,49 g N - (N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil] - N - ciklohexil - glicin - tere - butil - észtert kapunk habként. d) N - (N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - N - ciklohexil - glicin - monohidroklorid. 0,48 g (0,87 mmól) c) pontban kapott észterterméket 10 ml 2 n ecetsavas sósavoldatta! elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel szétdörzsöljük. így 0,32 g N - {N - [3 - (benzoil - amino)- 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - N - ciklohexil - glicin - monohidrokloridot kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 131 - 145 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz =4:1:1; Rf = 0,36. Az elemanah'zis eredményei a C2KH35N305 • HCI • 0,7 H20 összegképletre: számított: C % 61,95; H % 6,95; N % 7,74; Cl % 6,53; mért: C% 61,95; H % 6,74; N % 7,71; Cl % 6,23. 18. példa (S) - 7 - [{N - [(±) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] -1 - 4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - metil - észter. 1,0 g (2,5 mmól) (±) - N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicin - monohidroklorid (amelyet a 96. b) példában közöltek szerint állítunk elő) 50 ml desztillált tetrahidrofuiánnal készített oldatához 0,66 g (2,5 mmól) (S) -1,4- ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav- metil - észter - monohidrokloridot, 0,54 g (2,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 0,39 g (2,5 mmól) hidroxi-benztriazol-hidrátot és 0,9 ml (5 minő!) diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük, a kivált dicikiohexií-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 1,3 g sárga olajos maradékot kapunk. Ezt Merck szilikagélen 25 % etil-acetátet tartalmazó diklór-metánnal és l % metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 0,53 g (S) - 7 - [{N - [( ± ) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4- ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - metil - észtert kapunk fehér habként, amelynek olvadáspontja 60-62 *C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; 5 % metanol: 95 % diklór-metán; Rf = 0,52. Az elemanalízis eredményei a C^HpNjOjSz • 0,33 H20 összegképletre: számított: C % 59,87; H % 6,04; N % 7,48; S% 11,42; mért: C % 59,87; H % 5,94; N % 7,56; S% 11,36. 19. példa (S) - 7 - [{N - [(±) - 3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] -1,4- ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - metil - észter - monohidroklorid. 0,26 g (0,46 mmól) 97. példában előállított metilészter terméket 2 n ecetsavas sósavoldattal reagáltatunk, amíg homogén oldat lesz (2 perc), utána csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel kétszer eldörzsölve 0,26 g (S) - 7 - ]{N - [(±) - 3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - metil - észter - monohidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 79-85 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; 5 % metanolt tartalmazó diklór-metán; Rf = 0,53. Az elemanalízis eredményei a C2KH33N305S2 • HCI • 0,56 H20 összegképletre: számított: C % 55,84; H % 5,88; N % 6,98; S% 10,64; Cl % 5,88; mért: C % 55,84; H % 5,95; N % 6,78; S % 10,43; Cl % 5,66. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
