187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
187 09C 2 14. példa (S) - 2 - [{N - [3 - (Benzoi! - amino) - 4 - fenil -2 - oxo - butilj - N - metil - amino} - acetiij - l ,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - monohidroklorid. a) 2 - (Bróm - acetil) * 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - tere - buti! - észter. 7,7 g (33 mmól) 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin -3 - karbonsav - tere - butil - észter 100 ml diklórmetánnal készített hideg oldatához 6,23 ml (36,3 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, majd utána 5°C hőmérsékleten 15 perc alatt belecsepegtetünk 2,87 ml (6,6 g ; 33 mmól) bróm-acetil-bromidot. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük (a hőmérsékletet hagyjuk - 5 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedni). Bepároljuk körülbelül 1/3 térfogatra, 100 ml eíil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 10 %os vizes kálium-hidrogén-karbonáí oldattal kétszer, 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szuifát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 11,0 g sötétsárga félszilárd maradékot kapunk. Etii-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 4,2 g 2 - (bróm - acetil) -■ 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - tere - butil - észtert kapunk krémszínű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 92 — 95 °C (85 °C). b) (S) - 2 - [{N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - tere - butil- észter. 2,12 g (6 mmól) 2 - (bróm - acetil) - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - tere - butil - észter 20 ml dirneti! - formarniddal készített oldatához 2,0 g (6 mmól) ( ± ) - N - [1 - benzil - 3 - (metil- amino) - 2 - oxo - propil] - benzamidot (amelyet a 91. b) példa szerint állítunk elő) és 1,04 ml (0,77 g; 6 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük, 50 ml vízbe öntjük, és 3 x 50 ml etil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, cs bepároljuk. A kapott 2,9 g sárga olajos maradékot 200 g Merck szilikagélen 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva 0,68 g (S) - 2 - [{N - (3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - tere - butil - észtert kapunk sárga száraz habként. c) (S) - 2 - [{N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - monohidroklorid. 1,67 g (1,17 mmól) b) pontban előállitott észterterméket elegyítünk 5 ml 2 n ecetsavas sósavoldattal. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, utána csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajos maradékot dietiléterrel négyszer cldörzsölve 0,55 g (S) - 2 - [{N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidroizokinolin - 3 - karbonsav - monohidrokloridot kapunk 14 csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 123-126 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagéi; butanol : ecetsav ; víz = 4 : 1 : 1; Rf = 0,47. Az elemanalízis eredményei a C,0H31N3Os • HC! • 0,32 H20 összegképletre: számított: C % 64,82; H % 5,92; N % 7,56; Cl % 6,38; mért: C % 64,82; H % 6,22; N % 7,55; Cl % 6,13. 15. példa [ 1 ( ± ),4S] - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - 4 - feniltio - L - prolin - monohidroklorid. a) (4S) - 1 - (Bróm - acetii) - 4 - feniltio - L -prolin. 2,2 g (10 mmól) (4S) - 4 - feniitic - L - prolin 50 ml frissen desztillált dikiór-metánnal készített >zuszpenziójához 7,35 ml (30 mmól) bisz(trimeiil - szilil) - acetarnidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, amíg csaknem kitisztul. Utána lehűtjük - 5 °C-ra, és csépienként hozzáadunk 1,0 ml (1,9 g; 12 mmól) brómrcetil-kloridot, közben a hőmérsékletet - 5 °C-on tartjuk. Éjszakán keresztül keverjük (közben -5°C-ról szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni), majd a reakcióelegyet körülbelül fele térfogatára bepároljuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget mégegyszer extraháljuk telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal. Az egyesített vizes rétegeket 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szuifát oldattal pH 2,0-re savanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháijuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,5 g (4S) - 1 - (bróm - acetil) - 4 - feniltio L - prolint kapunk viszkózus olajként. b) (4S) -1 - (Bróm - acetil) - 4 - feniltio - L - prolin (difenií - metil) - észter. 2,0 g (10,2 mmól) difenil-diazometán 50 ml etilacetáttal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,5 g (10,2 mmól) (4S) - 1 - (bróm - acetil) - 4 - feniltio - L - prolin 50 ml eíil-acetáttal készült oldatához. A biborszinű oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elszíntelenedett reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát oldatta! kétszer és vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 4,78 g (4S) - 1 - .bróm - acetil) - 4 - feniltio - L - prolin - (difeníl - metil) - észtert kapunk sárga viszkózus olajként. c) [1(±),4S] - l - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - 4 - feniltio- L - prolin - (difeni! - metil) - észter. 4,78 g (9,4 mmól) (4S) - 1 - (bróm - acetil) - 4 - feniltio - L - prolin - (difeni! - metil) - észter 20 ml Jimeíil-formamiddai készített oldatához 2,42 g (7,2 mmól) (±)-N-[l- benzil - 3 - (metil - amino) - 2 - oxo - propil] - benzamidot (amelyet a 91. b) példában leírtak szerint állítunk elő) és 1,25 ml ;0,93 g; 7,2 mmól) diizopropil-etil-amint adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
