187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 187 090 2 Utána a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, vízben oldjuk, cs liofilizáljuk. így 300 mg (± j - N - [1 - benzil - 3 - (metil - amino) - 2 - oxo - propil] - benzamid - hidrokloridot kapunk homogén fehér porként. e) (±) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - L - prolin - tere - butil - észter. 1,65 g (5 mmól) (±) - N - [1 - benzil - 3 - (metil- amino) - 2 - oxo - propil] - benzamid - hidroklorid, 2,9 g (10 mmól) 1 - (bróm - acetil) - L - prolin - tere- butil - észter (a 68.a) példából) és 1,74 ml (10 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet vízzel és etil-aeetáttal rázzuk össze, és a vizes réteget etil-aeetáttal mégegyszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 4,0 g sárga olajos maradékot 150 g Merck szilikagél 60-on kromatografálva 0,7 g (=fc) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk sárga habként. d) (±) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - L - prolin - monohidroklorid. 0,4 g (0,79 mmól) c) pontban kapott észterterméket 5 ml 2 n ecetsavas sósavoldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajos maradékot dietil-éterrel háromszor eldörzsöljük, így 0,28 g (±) - 1 - {N - [3- (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - glicil} - L - prolin - monohidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 125- 130 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz — 3 :1: 1; Rf = 0,73. Az elemanalízis eredményei a C25H29N305 • HC1 ■ 0,23 H20 összegképletre: számított: C % 61,01; H % 6,24; N % 8,54; mért: C % 61,01; H%6,10; N % 8,36. 13. példa (S) - 7 - [{N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - (trifluor - acetát) - só (1 : 1). a) (S) - 7 - (Bróm - acetil) - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav. 2,1 g (8,7 mmól) (S) - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - hidrokloridot oldunk 25 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban, lehűtjük 0 °C-ra, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,1 g (0,91 ml; 10,4 mmól) bróm-acetil-bromidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük (közben hagyjuk 0 °C-ról szobahőmérsékletre melegedni), kétszer mossuk etil-aeetáttal, majd a vizes réteget pH 2-re savanyítjuk, és etil-aeetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,25 g (S) - 7- (bróm - acetil) - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán- 8 - karbonsavat kapunk. b) (S) : 7 : (Bróm - acetil) - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - (difenil - metil) - észter. 2,25 g (6,9 mmól) (S) - 7 - bróm - acetil) - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsavat oldunk 150 ml etil-acetátban. Hozzáadunk 1,3 g dlfenil-diazometánt, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elszíntelenedett reakcióelegyet telített vizes nátriumhídrogén-karbonát oldattal kétszer, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 2,5 g (S) - 7 - (bróm - acetil) - 1,4 - ditia- 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - (difenil- metil) - észtert kapunk fehér, szilárd maradékként. c) (S) - 7 - [{N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4- ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - (difenil - metil) - észter. 2,4 g (4,87 mmól) b) pontban kapott észtertermék, 0,81 g (2,43 mmól) (±) - N - [1 - benzil - 3 - (metil - amino) - 2 - oxo - propil] - benzamid (amelyet a 91.b) példában megadottak szerint állítunk elő) és 0,85 ml (4,87 mmól) diizopropil-etilamin 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és 3 x 100 ml eiil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 2,8 g sötét olajos maradékot 200 g Merck szilikagélen 10% etilacetát/diklór-metán, 20 % metanol/etil-acetát elegyekkel kromatografálva 1,1 g (S) - 7 - [{N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro- [4,4]nonán - 8 - karbonsav - (difenil - metil) - észtert kapunk sárga olajként. d) (S) - 7 - [{N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - metil - amino} - acetil] - 1,4- ditia - 7 - azaspiro[4.4]nonán - 8 - karbonsav - (trifluor - acetát) - só (1 : 1). 10,5 g (0,72 mmól) c) pontban kapott észterterméket adunk 2 ml trifluor-ecetsav és 0,1 ml anizol 0 : -ra hűtött elegyéhez. Az elegyet egy óra hoszszáig keverjük, utána az illékony anyagokat vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot toluollal kétszer bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel négyszer eldörzsölve 0,36 g (S) - 7 - [{N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - rnetil - amino} - acetil] - 1,4 - ditia - 7 - azaspiro[4.4]- nonán - 8 - karbonsav - (trifluor - acetát) - sót (1:1) kapunk, amelynek olvadáspontja 120- 125 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz — 4 : 1 : 1 ; Rr = 0,45. Az elemanalízis eredménye a C^H^.N^OcSz • C2HF,02 összegképletre: számított: C % 53,11; H % 4,92; N % 6,40; S % 9,78; mért: C % 52,68; H % 5,03; N % 6,53; S % 9,97. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 13
