187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
! 87 090 2 (S) - I - {N * [3 - (Benzoil - amino) - 4 - feni! - 2- oxo - butil] - N - feni! - glich] - L - prolin - hidroklorid (20 : 3). a) 1 - (Bróm - acetil) - L - prolin - tere - buti) - észter. 34,2 g (0,2 mól) L-prolin-tere-butil-észter 250 mi diklór-metánnal készített oldatát -10°C-ra hütjük, hozzáadunk 38,3 ml (0,22 mól) diizoprophetil-amint és 16,5 mi (0,2 mól) hróm-acetil-kloridot cseppenként 20 perc alatt, közben a hőmérsékletet- 10 °C és — 5 °C között tartjuk. A sötét reakclóelegyet éjszakán keresztül keverjük (közben hagyjuk- 10 °C-ról szobahőmérsékletre melegedni), és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetáiban újra okijuk, telített nátriurn-hidrogén-karbonát oldatta! kétszer, 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer, és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 28,0 g sötét olajos maradékot kapunk. Ezt LPS-1 sziiikagélen 10 % etü-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáijuk, így 11,0 g 1 - (bróm - acetii) - L - prolin - tere- buti! - észtert kapunk halványsárga olajként. b) 1 - (N - Fenil - glich) - L - prolin - tere - buti!- észter. 2,1 g (7,5 mmól) l - (bróm - acetil) - L - prolin - tere - butil - észter 40 ml desztillált tetrahidrofuránnai készített oldatához 1,5 g (15 mmól) anílint adunk, és a reakcióeiegyet éjszakán keresztül nitrogéngáz alatt keverjük. A reakcióeiegyet 200 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 4,0 g sötét olajos maradékot LPS- 1 sziiikagélen 10 % etil-acetátot tartalmazó diklórmetánnal kromatografáljuk, így 2,2 g 1 - (N - fenil- glich) - L - prolin - tere - butil - észtert kapunk sötét olajként, amely nagyvákuumban szárítva megszilárdul. c) (S) - 1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil- 2 - oxo - butil] - N - feni! - glich} - L - prolin - tere- butil - észter. 1,06 g (3,5 mmól) 1 - (N - fenil - glich) - L - prolin- tere - butil - észter, 1,06 g (3,5 mmól) (S) - N - (1- benzil - 3 - klór - 2 - oxo - propil) - benzamid (a 63.b) példából), fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát és 0,52 g (3,5 mmól) nátrium-jodid 10 mi dimetü-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán keresztül keverjük. A reakcióeiegyet 50 ml vízbe öntjük, és 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etii-acetátos extráktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,0 g sötét olajos maradékot kapunk. Ezt LPS-1 sziiikagélen 5% etil-acetát/diklór-metáfi 15% etil-acetát/’ diklór-metán eleggyel kromatografálva 0,3 g (S) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - fenil - glich} - L - prolin - tere - buti! - észterhez jutunk halványsárga habként. d) (S) - i - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil 11. példa - 2 - oxo - butil] - N - fenil - gíicil} - L - prolin - hidroklorid (20: 3). 0,28 g (0,49 mmól) c) pontban kapott észterterméket 2 n ecetsavas sósavoldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten egy óra hosszáig keverjük, utána a reakcióeiegyet csökkentett nyomáson bepároijuk, és a kapott olajos maradékot dietil-éterrel négyszer eldörzsöljük. Így 0,14 g (S) - 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - feni! - glich} - L - prolin - hidrokloridot (20: 3) kapunk csaknem fehér, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 110— 140 °C A vékonyrétegkromaíográfia adatai : sziiikagél; butanol : ecetsav : víz — 3:1:1; Rr = 0,76 (kis folt 0,53-nál). Az elemanalízis eredményei a C30H3!N3O5 0,15 HCI 0,5 H20 összegképletre: számított: C% 68,22; H%6,13; N % 7,95; Cl % 1,00; mért: C % 68,22; H % 6,00; N % 8,25 Cl % 0,99. 12. példa (±)-l-{N-[3- (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - meth - glich} - L - prolin - monohidroklorid. a) N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - meth - karbamidsav - benzil - észter. 2,23 g (10 mmól) N - (benziloxi - karboni!) - N - meth - glicint oldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és jeges fürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 1 ml (11,5 mmól) oxalil-kloridoí, majd ezt követően 2 csepp dimeíil-formamidot. A reakcióeiegyet jeges fürdőben 30 percig, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 0,25 ml oxalilkloridot. Azelegyet bepároljuk, 15 m! tetrahidrofuránban újra oldjuk, és jeges fürdőben keverjük. A fenti oldathoz jeges fürdőben keverés közben hozzáadjuk 3,1 g (12,4 mmól) 4 - benzil - 2 - fenil- 5(4H) - oxazolon 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Utána hozzáadunk 1,4 ml (10 mmól) trietil-amint, és az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-aminhidrokloridot kiszűrjük. A tetrahidrofuránt eldesztilláljuk, és a maradékot 5 ml pirídinben újra oldjuk, és hozzáadunk 20 mg 4 - (dimetil - amino) - piridint. Szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük, hozzáadunk 5 ml ecetsavat, és a reakcióeiegyet 30 percig 105 "C-on melegítjük. Utána bepároljuk, és á maradékot etil-acetátban oldjuk, és a vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Etil-aceíát/hexán eleggyel való eldörzsölés után 2,2 g homogén >5 - [3 - (benzoil - amino) - 4- fenil - 2 - oxo - butil] - N - meth - karbamidsav- benzil - észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 140- 141 °C b) (±) - N » [1 - Benzil - 3 - (meth - amino) - 2 - oxo - propil] - benzamid - hidroklorid. 0,5 g N - [3 - (benzoil - arnino) - 4 - fenil - 2 - oxo - butil] - N - metil - karbamidsav - benzil - észtert oldunk 50 ml etanol és 2 ml 1 n sósavoldat elegyében. Hozzáadunk iOOmg 10 %-os palládiumosszén katalizátort, és éjszakán keresztül hidrogénezzük. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
