187068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin kritályos benzol-szulfonát-sói előállítására
1 187 068 2 A találmány tárgya eljárás szultamicillin kristályos benzol-szulfonát-sói előállítására. A találmány szerint 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)]- penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter új benzol-szulfonsav addiciós sóit állítjuk elő, melyek antibakteriális készítményekként alkalmazhatók. Barth a 4.234.579 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot (sulbactam) és észtereit írta le, melyek in vivo könnyen hidrolizálhatók és hasznosak mint antibakteriális szerek és fokozzák a ß-laktäm antibiotikumok, pl. ampicillin, hatásosságát sok ß-laktamäz termelő baktérium ellen. Bigham a 4.244.951 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 8.000.775 sz. holland szabadalmi bejelentésben, amely a 2.044.255 sz. brit szabadalmi bejelentésnek felel meg, penám-3-karbonsav-l,l-dioxid ismert penicillin antibiotikumokkal képezett új konjugátumait írja le, melyek metilén-dioxid-csoporton keresztül kapcsolódnak. Ezeket a konjugált vegyületeket a (II) általános képlet jelzi, ahol Rb jelentése természetes vagy félszintetikus penicillin acilcsoportja. Az Rb helyén D-(2-amino-2-fenil-acetil)-csoportot tartalmazó vegyületet az alábbiakban szuitamicillinnek nevezzük. Ez a vegyület a penám-3- karbonsav-l,I-dioxid és az ampicillin metiléndioxid-csoporttal kapcsolt konjugált vegyülete, A szultamicillin szabad bázist nehezen kezelhetjük és stabilitása nem kielégítő. Az irodalomban az egyedüli szultamicillin só, melyet kifejezetten említenek a hidroklorid. Ez utóbbi bizonyos antibakteriális készítményekhez megfelelő, de szilárd állapotban stabilitása gyenge, ezáltal kezelhetősége rossz és vízben igen oldékony, ezért hidrolitikus bomlásnak van kitéve. Ennélfogva nem megfelelő vizes dózis-készítmények előállítására; ide tartoznak a vizes szuszpenziók is, melyeket különösen a gyerekgyógyászatban használnak előnyösen. Rendszerint a vegyületek kristályos formái előnyösebbek a nem-kristályos formához képest. A kristályos anyagoknak jobb a stabilitása, jobb a megjelenési formája és könnyebben kezelhetők, összevetve amorf megfelelőikkel. Gyógyászati célokra a kristályos vegyületek különösen a gyártási eljárás során előnyösek és különösen előnyös dózisformák kialakításánál; ilyenek az oldat, szuszpenzió, elixir, tabletta, kapszula és egyéb gyógyászatiig előnyös kikészítési formák. A gyerek gyógyászatban a szakember számára nyilvánvaló, hogy igen előnyös dózis-forma az oldat vagy folyékony szuszpenzió. A gyerekek nehezen nyelik le a tablettákat és kapszulákat és a gyógyszer mennyisége nem olyan rugalmasan változtatható, mint ahogy az a gyermekgyógyászatban szükséges, Ezzel ellentétben a folyékony dózisformáknál a szervezetbe viendő gyógyszer mennyiségét széles határokon belül változtathatjuk oly módon, hogy az ismert koncentrációjú dózis térfogatát szabályozzuk. A konjugált antibiotikumok, mint amilyen a szultamicillin, könnyen hidrolizálódnak részlegesen ampicillin és sulbactammá tárolás hatására vizes közben. így nyilvánvaló, hogy a csökkent oldélonyságú szultamicillin só viz*s szuszpenziója stabilabb lesz, mint egy lényegesen jobban oldódó másik só, pl. a hidroklorid. A találmány az (I) általános képletű szultamiciliin benzol-szulfonsav savaddíciós sói előállítására es ennek hidratált formái előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben X hidrogénatomot vagy klóratomot jelent. Különösen előnyös (I) általános képletű sók a cristályos dihidrátok. Ezek a kristályos sók előnyösebbnek bizonyulnak a szultamicillin irodalomból smert formáihoz képest vagy más konjugált antioakteriális szer sóihoz képest. A találmány szerint előállított kristályos dihidrát-sók kiváló farmakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, vizes rendszerben oldékonyságuk majdnem optimális és vizes szuszpenziókban és masszában jobb a stabilitásuk. Ezeknek a tulajdonságoknak az eredményeképpen a találmány szerint előállított kristályos sók lényeges előnyöket mutatnak a különböző dózisformák, különösen a gyermekgyógyászati dózisformák előállításában és növelik a termék stabilitását. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek fenti sóit vízmentes és más hidratált formában is előállítjuk, ezek a kívánt kristályos dihidrátokhoz prekurzorként szolgálnak. A találmány szerint gyógyszerkészítményeket is állitunk elő, melyek az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére alkalmasak a kristályos dihidrát só antibakteriális hatásos mennyiségében gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett. Különösen előnyösek ezek a készítmények a gyermekgyógyászatban. Az (I) általános képletű sókat az irodalomból az amino-penicillin savaddíciós sói előálllítására ismert módon állíthatjuk elő. így például a szultamicillin szabad bázist ekvimoláris mennyiségű savval, azaz benzol-szulfonsavval vagy 4-klór-benzolszulfonsavval reagáltatjuk megfelelő oldószer jelenlétében. Ez utóbbi oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a reagensekkel vagy a termékkel az alkalmazott körülmények között, kivéve a szolvát-képzést és feloldja vagy részben feloldja a reagenseket szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és a termék sót hagyja kiválni szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, vagy egy nem oldószer hozzáadásának hatására. Megfelelő oldószer lehet pl. az etil-acetát, metanol, etanol, butanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán, víz vagy ezek elegye. A szultamicillin szabad bázist pl. a 4.244.951 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 2.044.255 sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási benzol-szulfonsavak könnyen hozzáférhetők a kereskedelemben. Ai (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk só formák metatézisével is oly módon, hogy egy szervetlen sót képezünk például szultamicillin hidrogén-halogenid addiciós sója és a megfelelő szulfonsav alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójának reakciójával. Előnyösen szultamicillin-hidrokloridot reagáltatunk benzol-szulfonsav nátrium-sójával vagy 4-klór-benzolszulfonsav nátrium-sójával vízben és ebből az elegyből válik ki a különösen előnyös (I) 5 f 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
