187004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú, satbil 17alfa-allil-ösztra-4-én-17béta-ol- előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú és stabil 17a-allil-ösztra4-én-17/3-ol (a továbbiakban: allilösztrenol) előállítására. Az allilösztrenol progesztatív hatású vegyület, amelyet a gyógyászatban elsősorban az úgynevezett habituális abortusz gátlására alkalmaznak. A 841 411 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint az allilösztrenolt ösztra-4-én-17-on (a továbbiakban: ösztrenon) Grignard-reagenssel végzett alkilezése útján állítják elő. Eszerint allil-bromidot abszolút éteres közegben magnéziumforgáccsal reagáltatnak, majd az így kapott Grignard-reagens oldatához adják az ösztrenon abszolút éteres oldatát, a reakcióelegyet 4 óra hosszat keverik, a reakcióé legyet vizes savval elbontják és a szerves oldószeres fázisból a reakcióterméket elkülönítik, majd éter és petroléter elegyéből kristályosítják. Az idézett leírás termelési hányadot nem közöl: az eljárást reprodukálva azt találtuk, hogy körülbelül 60%-os hozammal kapjuk a nyers allilösztrenolt, amely még 2-3% mennyiségben tartalmaz ismretlen, poláros jellegű szennyezéseket. Az így kapott termék tehát gyógyászati felhasználásra még nem alkalmas, hanem további tisztításra szorul. Feltehetően ugyanerre a következtetésre jutottak a 67333 számú román szabadalmi leírás szerzői is, akik e leírásban a Grignard-reakció útján kapott allilösztrenol tisztítására ismertetnek eljárást: a nyers allilösztrenolt jégecetből kristályosítják, majd alkoholol-lúgos semlegesítés után a terméket vízzel lecsapják és vizes acetonból átkristályosítják. Ily módon ugyan lényegesen tisztább termék nyerhető, de ebben kromatográfiás módszerekkel még mindig 1% körüli szennyezés mutatható ki. Az említett ismert eljárások további hátránya, hogy kapott termék a tárolás során nem mutat kielégítő stabilitást, hanem fokozatos bomlást szenved: a poládis jellegű szennyezések mennyisége néhány hónapi tárolás alatt eléri a 3-4%-ot. Az idézett nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás súlyos hátránya az is, hogy az eljárás során oldószerként dietil-étert alkalmaznak. Ismeretes, hogy a dietil-éter alacsony lobbanáspontú, peroxid-képződésre és elektrosztatikus feltöltődésre nagy mértékben hajlamos, rendkívül tűz- és robbanásveszélyes anyag, amelynek ipari alkalmazása különleges berendezéseket és biztonsági intézkedéseket igényel. A találmány célkitűzése a fenti hátrányok kiküszöbölése mellett olyan új eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi nagy tisztaságú, stabil allilösztrenol iparilag is jól alkalmazható körülmények között és jó hozammal történő előállítását. Az allilösztrenol esetében a termék nagyfokú tisztasága és stabilitása különösen fontos, minthogy ezt a hatóanyagot elsősorban terhes nők kezelésére alkalmazzák a gyógyászatban. A találmány alapját az a meglepő felismerés képezi, hogy az ösztrenon allilezése az eddig ismertnél sokkal kedvezőbb konverzióval folytatható le, ha az előmelegített magnéziumforgács-szuszpenzió-hoz egyidejűleg, célszerűen a reakcióközegként alkalmazott szerves oldószerekkel vagy azok egyikével készített együttes oldat alakjában adagoljuk hozzá az allilhalogenidet és az ösztrenont, mimellett a reakcióközegként valamely szénhidrogén-jellegű oldószer és tetrahídrofurán elegyét, előnyösen benzol és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk. Az eljárás szokásos módon történő lefolytatása esetén fellépő mellékreakciók ugyanis ily módon messzemenően visszaszorulnak, elsősorban ennek a körülménynek tulajdonítható, hogy az irodalomból ismert eljárás esetében elérhető körülbelül 70%-kal szemben a konverzió mintegy 85%-ig emelkedik és a kapott nyers termék tisztasága is számottevően nagyobb. A termék gyógyászati felhasználásához szükséges nagy tisztaság és stabilitás biztosítására azonban még további tisztításra van szükség, amihez az idézett. irodalomból ismert jégecetes módszer egymagában nem ad kielégítő eredményt. Az e probléma megoldására folytatott kísérleteink során arra az eddig irodalmi adatok alapján meglepő felismerésre jutottunk, hogy az atlil-észtrenol stabilitásának legfőbb feltétele az, hogy a termék protikus oldószert nyomokban se tartalmazzon. Ezért a találmány szerinti módon lefolytatott Grignard-reakció termékeként kapott, és jégecetbó'l kristályosított allil-ösztrenol további tisztítása során alkoholt vagy más protikus szerves oldószert nem alkalmazunk, hanem a benzolos fázis bepárlása útján kapott és jégecetből kristályosított allil-ösztrenolt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, célszerűen benzolban oldjuk, az oldatból az ecetsav semlegesítése és kimosása után a víz nyomait - célszerűen azeotropos desztillálóval — eltávolítjuk, majd az allil-ösztrenolt az oldószer eltávolítása útján kinyerjük és adott esetben még valamely aprotikus oldószerből, célszerűen acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott termék tisztasága és stabilitása teljesen kielégíti a gyógyászati alkalmazás követelményen, különleges tisztaságú termék előállítása céljából ezt a terméket a szükségeshez képest a fent említett módon átkristályosíthatjuk. A fentiek értelmében tehát a találmány tárgya nagytisztaságú, stabil 17a-allil-ösztra4-énl70-ol előállítására valamely allil-magnézium-halogenid és ösztra-4-énl7j3-ol előállítására valamely ailil-magnézium-halogenid és ösztra4-én-17-on Grignard-reakciója és a kapott nyers termék ecetsavas tisztítása útján, amelynek során valamely allil-halogenidet és az ösztra-4- -én-17-ont egyidejűleg, benzollal készített együttes oldat alakjában adagoljuk a célszerűen előmelegített magnézium-stuszpenzióhoz, mimellett a Grigranrd-reakció közegeként tetrahidrofurán és valamely szénhidrogén-jellegű oldószer, célszerűen benzol elegyét alkalmazzuk, majd a komplex megbontása útján kapott 17a-allil-ösztra4-én-l 70-olt elkülönítjük tömény ecetsavból történő kristályosítás után sav- és vízmentesítjük és adott esetben egy aprotikus oldószerből, célszerűen acetonitrilből kristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás során a Grignard-reakdót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a magnéziumforgácsot valamely aromás szénhidrogén, előnyösen benzol éstetrahidrofuránelegyében szuszpendáljuk és a felmelegített szuszpenzióhoz adjuk a Grignard-reagens képzésére alkalmazott allil-halogenid és az ösztrenon benzolos oldatát, ily módon biztosítva azt, hogy a keletkező allil-magnézium-halogenid már képződése pillanatában reagálhasson a reakdóelegyben jelenlevő ösztrenonnal. A reakdót felemelt, célszerűen 75-85 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le, ezen a hőmérsékleten a Grignard-reagens képződése és ennek az ösztrenonnal való reakdója gyakorlatilag pillanatszerűen megy végbe. A reakdó közegéül szolgáló szerves oldószert vagy oldószerelegyet előnyösen 187.004 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
