187004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú, satbil 17alfa-allil-ösztra-4-én-17béta-ol- előállítására
1 2 187.004 oly módon választjuk meg, hogy annak forráspontja lehetőleg közel essék a reakció optimális hőmérsékleteként említett 75-85 °C-hoz, ily módon a reakcióelegy az ipari alkalmazás szempontjából igen jól szabályozható rendszert képez, minthogy az exoterm reakció által termelt hőt az oldószer gőzével távolítjuk el, mimellett a megfelelően megválasztott oldószer forráspontja biztosítja az optimális reakcióhőmérséklet állandó fenntartását. A fenti körülmények figyelembe vételével különösen a fentebb már említett benzol és tetrahidrofurán elegye alkalmazható előnyösen reakcióközegként, így célszerűen oly módon járunk el, hogy az ösztrenon benzolos oldatát elegyítjük az allil-bromid benzolos oldatával, majd ezt az elegyet adagoljuk a benzol és tetrahidrofurán elegyében szuszpendált magnézium-forgácshoz. A reagáló anyagok mennyiségi arányát előnyösen úgy választjuk meg, hogy az allil-halogenid az ösztrenonhoz képest körülbelül 20—100%-os feleslegben legyen a reakcióelegyben, mimellett a magnéziumforgácsot előnyösen az allil-halogenidhez képest 20—30 mól%-os feleslegben alkalmazzuk. A reakció befejeztével a Grignard-reagens feleslegét ismert módon, szerves vagy szervetlen sav vagy savanyú só hozzáadásával elbontjuk és a benzolos fázisból a terméket elkülönítjük. A,kapott nyers termék tisztítása a találmány értelmében célszerűen oly módon történik, hogy a nyers terméket jégecetből átkristályosítjuk, majd a még némi ecetsavat is tartalmazó kristályos terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban vagy xilolban oldjuk, vízzel és 'vizes lúgoldattal savmentesre mossuk, majd az allilösztrenolt tartalmazó szerves fázist önmagában ismert módon, célszerűen azeotropos desztilládó útján víztelenítjük, a vízmentes szerves oldat bepárlása útján a terméket elkülönítjük és kívánt esetben egy aprotikus szerves oldószerből, célszerűen acetonitrilből átkristályosítjuk. A szerves oldószeres oldat savmentesítésére vizes lúgoldatként például híg nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatot vagy valamely lúgosán reagáló só, példáid nátrium- vagy káliumkarbonát vizes oldatát alkalmazhatjuk, míg aprotikus átkristályosítási oldószerként előnyösen acetonitrilt használunk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Példa: Egy 1,5 literes száraz lombikba 12 g (0,494 mól) magnéziumforgácsot teszünk, hozzáadunk 300 ml benzolt és 300 ml (26,6 g, 0,370 mól) tetrahidrofuránt és az így kapott szuszpenziót; forrásig melegítjük. A forrásban lévő oldathoz 1 óra alatt hozzáadagoljuk 34 ml (47,4 g, 0,392 mól) allil-bromid és 60 g (0,232 mól) ösztrenon 200 ml benzollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig forrásban tartjuk, majd 10 °C-ra visszahűtjük és 300 ml víz és 18 ml jégecet elegyét csepegtet- 5 jük hozzá. Néhány perc keverés után a fázisokat elkülönülni hagyjuk, elválasztás után az allilösztrenolt tartalmazó benzolos fázist 300 ml vízzel mossuk, majd ismételt elválasztás után a benzolos extrakíumot vákuumban szárazra pároljuk. A száraz maradékhoz 24Q ml jégecetet adunk, és az elegyet melegítjük. Oldődas után a kapott oldatot lassan lehűtjük és a kivált jégecet-tartalmú kristályokat leszűrjük és jégecet-. tel mossuk. Az így kapott szűrőnedves ecetsavas, kristályos terméket 500 ml benzolban oldjuk, a benzolos oldatot lg 300 ml vízzel, majd 200 ml 5%-os nátrium-karbonát-o’dattal, végül ismét 300 ml vízzel semlegesre mossuk, és szárazra pároljuk. A száraz maradékot 240 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 52,2 g (0,174 mól) allilösztrenolt (az elméleti hozam 75%-a) kapunk, amely kromatográfiás módsze- 20 rekkel vizsgálva iegységesi anyag, olvadáspont: 79,5- 85,5°, [app = + 39° (c = 1, kloroformban). Szabadalmi igénypontok 25 l. Eljárás nagy tisztaságú, stabil 17a-allil-ösztra-4- -éii-170-ol előállítására valamely allil-magnézium-halogenid és ösztra-4-én-17-on Grignard-reakciója és a kapott nyers termék ecetsavas tisztítása útján, azzal jellemezve, hogy azallil-magnézium-halogenidet és az ösztra4-én-17-ont egyidejűleg, benzollá készített együttes oldat alakjában adagoljuk a célszerűen forgács alakjában alkalmazott magnéziumból tetrahidrofurán és benzol elegyével készített 70—90 °C-ra felmelegíteít szuszpenzióhoz komplex megbontása útján kapott 17a-allil-ösztra-4-én-170-olt elkülönítjük, ecet- 35 savból történő kristályosítás után sav- és vízmentesítjük és egy aprotikus oldószerből, célszerűen acetonitrilből kristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy allil-halogenic’ként allil-bromidot alkalmazunk. 40 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 75-85 °C hőmérsékleten folytatjuk le. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az ecetsaVból kristályosított nyers reakcióter-45 mék sav- és vízmentesítését az acetsavas nyers termék benzolban való oldása, a benzolos oldat vizes alkalikus oldattal és vízzel savmentesre mosása és azeotropos víztelenítése útján végezzük. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárn rás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a sav- és vízmentesített terméket acetonitriiből kristályosítjuk. íz nélkül Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KOIÆX
