187003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'S-(2R.butil)-peptid-anyarozs alkaloidok előállítására
4 187003 5 ezek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutattak, ezért gyógyszerként használhatók. Ezeknek a vegyületeknek különösen prolactin elvá lasztás gátló hatásuk van, mint azt patkányokon E. Flückiger és társai: Experientia 34, 1330—1331 (1978) módszere szerint megállapítottuk. így subcutan (bőr alá) adott 0,1—10 mg/kg dózisok után gátolták a patkányokon az implantatio-kat (beültetéseket). Például az (5R, 8R, 10R)-N-{(2R, 5S, US, 12S, 13R)-5-(2-bu til)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolIo[2,l-c]pirazin-il}-G-metil-ergolin-8- karbonsavamidnál ebben a kísérletben az ED60 értéke 1,84 mg/kg s.c. volt. Ebben a kísérletben enne! a vegyiiletnek prolactin elválasztás gátló hatása hatszor nagyobb volt mint a Codergocrin-é. A találmány szerinti vegyidet eket prolactin elválasztás gátló tulajdonságaik alapján például lactatic gátlására, galactorrhoea (tejcsurgás) gátlására; hyperprolactinaemiás hypogonadismus (szexuális mirigyek csökkent működése) és acromegalia kezelésére vagyprolactinomen kezelésére használhatjuk. Továbbá az új vegyületek krónikusan implantált macskán 0,3—10 mg/kg i.p. vagy 1—10 mg/kg p.o. dózisban az alvás/ébrenlét ciklusban a paradox alvás tartalmát csökkentették és növelték az ébrenlét hoszszát. Azonkívül a PGO-potenciál-modellen, implantált macskán serotoninerg hatást mutattak kb. 0,01—1 mg/ /kg i.v. dózisban. Mindkét módszert lásd: J. M. Vigouret és társai: Pharmacology 16, 1, 156—173 (1978). A PGO-pot-enciál-modellnél az előbb emített vegyület kitűnik az IDS-=:0,11 mg/kg i.v. értékkel. Ezekben a kísérletekben ez a vegyület kétszer — ötször aktívabb volt, mint a Codergocrin. A macskákon tapasztalt eredmények alapján az új vegyületek alkalmasak az öregkori elbutulás (senilis dementia) kezelésére főleg a kezdeti szakaszában és az éberség növelésére. Azonkívül az új vegyületeknek adrenergvégkészülék-bénító (a-blokkoló) hatásuk van, mint azt az állatkísérletek infúzionált macskán kb. 0,01—1 mg,dig i.v. dózisban és narkotizált, normális tónusú kutyán kb. 0,001—10 mg/kg i.v. dózisban mutatták) a módszert lásd: D. Chu, A. Hofmann és E. Stürmer, Naunyn- Schmiedberg’s Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18). Ezekben a kísérletekben az előbb említett vegyület átlagosan kétszer-háromszor olyan aktívnak bizonyult mint a Codergocrin. Ennek a hatásnak az alapján az új vegyiileteket magas vérnyomás elleni szerként alkalmazhatjuk, például öregkori magas vérnyomás esetén. Az új vegyületek végül alkalmazhatók az apoplexia (gutaütés, szélhiidés) kezelésére. így ezeket a vegyiileteket az izolált patkányfej fejverőerébe (artéria carotis communis) 0,2—0,4 pg/perc dózisban bejuttatva helyi vértelenség után jelentős javulást tapasztaltunk (a módszert lásd X. Wiemsprenger, P. Gygax, O. Hunziker és A. Schweizer, J. Pharmacol (Paros), 1979, 10, 4-ig, 495). A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyiileteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, például az előbb megnevezett terápiás kezelések esetében. Az előbb megnevezett alkalmazási területeken az alkalmazott dózis nagysága értelemszerűen változik az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelés fajtájától és a kívánt kezeléstől függően. Általánosságban azonbanmegfelelő eredményt érünk el kb. 0,1—10 mg/testsúly kg dózis alkalmazása esetén. A kezelés történhet napi egy dózis vagy szükség esetén több részdózis alkalmazásával. Nagyobb emlősök esetén a napi dózis 0,03—30 mg, különösen 2—4 mg hatóanyag között van. A szájon át (per os) történő alkalmazás esetén megfelelő adagolási formák, például a tabletták, a kapszulák vágj7 a szuszpenziót tartalmazó ampullák, amelyek általában 0,1—15 különösen 0,1—9 mg hatóanj-agot tartalmaznak a szilárd vágj’ folyékonj- hordózóanj’agok vágj7 hígítószerek mellett. Ez az adagolás megfelelő a cseppek alkalmazásánál is, amelj'ekből naponta 2—4-.szc-r kell bevenni. Megfelelő adagolási fonnák a parentcrális alkalmazásra a steril, injekciózható szuszpenziók, melyek általában kb. 0,01—3 mg különösen 0,03—1 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógjTszerkészítménj-eknél általában az egyszeri dózisformák hatóanyagként legalább 0,01 mg találmány szerinti vegjúiletet tartalmaznak. A v Ízes oldatok, például a cseppek szájon át történő alkalmazás esetén hatóanyagként kb. 0,1—5 mg/ml, például 0,5—2 mg/ml találmány szerinti vegjiiletet tartalmaznak. A találmány szerinti vegjuiletek alkalmazása történhet a Codergocrin-nál ismert galenikus formákban. így a találmány szerinti vegjiileteket a hagyománj-os, gj-ógj7szerészetileg elviselhető hígító- vagy hordozószerekkel és kívánt esetben más segédanj’agokkal összekeverhetjük és például szájon át, végbélen át vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Ezeket szájon át tabletták, diszpergálható porok, granulátumok, kapszulák, szirupok, szuszpenziók, oldatok és elixirek formájában; parenterálisan oldatok vágj7 szuszpenziók, például steril, injekciózható vizes oldatok formájában vihetjük be. A szájon át szedhető gj7ógj7szerek egy vágj7 több adalékanyagot tartalmazhatnak, így* édesítőszereket, aromákat, színezékeket és tartósítószereket, hogj7 ezáltal jó kinézetű, ízletes készítménj7eket nj7erjünk. À tabletták a hatóanj-agot a hagj7ománj7os, gj7ógjTszerészetilegelviselhető segédanj7agokkalkeverve tartalmazhatják, például közömbös hígítószerekkel így például kálcium-karbonáttal, lektózzal; szétesést könnjntő szerekkel ígj7 keménjdtővel vágj7 alginsavval; kötőanj’agokkal ígj- keménjútővel, polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal; csúsztatószerekkel ígj7 magnézium-sztearáttal, sztearinsavval és talkummal. A tablettákat az ismert módon bevonhatjuk, hogj7 a tabletta szétesését és a hatóanyag felszívódását a gj7omor-bél traktusban lassítsuk, hogj7 ezáltal az aktivitást hosszabb időszakra széthúzzuk. Éppenígj7 a szuszpenziókban, a szirupokban és az elixirekben a hatóanj-agot az ilj-en készítménj7ek előállításánál szokásos segédanj-agokkal összekeverhetjük, például szuszpendálószerekkel ígj7 metil-cellulózzal, tragakanttal és nátrium-algináttal; nedvesítőszerekkel ígj7 lecitinnel, polioxi-etilén-sztearáttal és polioxi-etilén-szorbitan-monooleáttal és tartósítószerekkel ígj7 etil-parahidroxi-benzoáttal. A kapszulák a hatóanyagot szilárd hígítószerrel így laktózzal, keménj'ítővel és csúsztatószerrel ígj7 magnézium-sztearáttal keverve tartalmazhatják. Az injekciózható kompozíciókat szintén a hagj’ománj'os módon készítjük ki. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
