187003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'S-(2R.butil)-peptid-anyarozs alkaloidok előállítására
fi 187003 gyóiryszerkészitmóiiyek legfeljebb mintegy 90",, hatóanyagot tartalmaznak, amit még hordozó- vagy adalékanyag egészít ki. Az előállítást és az alkalmazást figyelembe véve a szilárd adagolási formák az előnyösek, igya tabletták vagya kapszulák. A találmány tárgya továbbá azok a gyógyszerészeti kompozíciók, amik a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazzák. A következő gyógyszerészeti kompozíciókat az ismert módon állítjuk elő: Tabletták Találmány szerinti hatóanyag, például a példa szerinti hatóanyag 0,1 mg borkősav’ 0,1 mg laktóz 85,9 mg kukoricakeményítő 10 mg zselatin 0,3 mg ma gnézium-sztea rát 0,3 mg talkum 2 mg Kapszulák (I) általános képletű hatóanyag, például a példa szerinti hatóanyag 0,1 mg hígítószer + csúsztatószer (laktóz, keményítő, magnézium-sztearát) 299,9 mg Folyékony kompozíciók súly (mg) steril, injekcióz- folyékony ható szuszpenzió szuszpenzió p.o. alkalm. Találmány szerinti hatóanyag, például a példa szerinti hatóanyag 0,05 0,1 steril, injekciózsúly (mg) folyékony ható szuszpenzió szuszpenzió p.o. alkalm. nátrium-karboximetil-cellulóz (USP) 1,25 12,5 metil-cellulóz 0,4 — polivinil-pirrolidon 5 . — lecitin 3 — benzilalkohol 0,01 — magnézium-alumínium-szilikát 47,5 ízesítőanyag — qu.s. színezőanyag — qu.s. metilparaben (USP) — 4,5 propilparaben (USP) — 1,0 poliszorbát 80 (például Tvveen 80), (USP) 5 szorbitololdat 70% (USP) 2500 puffer a pH-értéknek stabilitási okokból történő szabályozására qu.s. qu.s. víz qu.s.—1 ml qu.s.—5 ml A fenti kompozíció az öregkori elbutulás (senilis dementia) kezelésére naponta egyszer beadható. Kutyák az (I) általános képletű hatóanyagokkal szemben 1 —40 mg kg napi dózisban 4 bét múlva is jó általános tűrőképességet mutattak. Például a példa szerinti hatóanyag maximum 10 mg kg'nap p.o. dózisnál 4 hét múlva csak kevéssé jelentkeztek a mellékhatások (hányás, nyálfolyás, súlycsökkenés és takarmányfelvétel). Még 30 mg/kg'nap p.o. dózisnál sem tapasztaltunk kardiotoxikus hatást. Ezért az (I) általános képletű vegyiileteket jól elviselhetőeknek nevezzük. Patkányok alvás/ébrenlét ciklusán végzett összehasonlító kísérletek azt mutatták, hogy a példa szerinti vegyiiletnek stimuláló hatása van, ami különösen szájon át történő adagolásnál jelentkezik. A következő példában a hőmérséklet adatok nincsenek korrigálva. Példa: (5R, 8R, 10R)-N-{(2R, 5S, US, 12S, 13R)-5-(2-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo(3,2-a]pirrolo [2,l-_c]pirazin-il}-6-metil-ergolin-8-karbonsavamid vagy (5’a, 10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2 ( 1 -metil-et il)-5 [ (R)- 1-metil-propil jergotaman-3 ’,6’, 18-trion 40 ml absz. dimetilformamid, 20 ml absz. acetonitril és 5,36 g (20 millimól) vízmentes (5R, 8R, 10R)-dihidrc-lizergsav elegyéhez hozzáadunk 1,8 ml (22,5 millimól) trifluor-ecetsavat, végül —10 °C-on a reakcióelegybe becsepegtetünk 2,8 ml (20 millimól) trifluoreeetsavanhidridet és 20 ml piridint. A reakcióelegyet —10 °C-on még 5 percen át keverjük és a reakcióelegyh 3z hozzáadunk 3,62 g (10 millimól) (2R, 5S, 11S, 12S, 1 lR)-2-a mino-5- (2-b util)-okta hidro-12-h idroxi-2-izop ropil-3,6-díoxo-8H-oxazolo [3,2-a jpirrolo [2,1-c jpirazln-monohidrokloridot és ezután a reakcióelegyet állandó keverés közben 2 óra alatt hagyjuk 22 °C-ra felmelegedni. Vizes és diklór-metános fázis közti megoszlás után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát/éter elegvből átkristályosíthatjuk. Olvadáspontja: 190—191 °C, [a]TM = —43,5 °(c=,05 piridinben). XMR 360 MHz (CDCL,) 50,98 ppm (6H, triple«), T,08—1,17 (6H. kvartett), 1,3 (1H. multiple«, C-13-H). A l3C-NMR 360 MHz (30 mg/1,5 ml; pD= 3,4) szerint nincsenek kimutatható jelek a 16,4 és 28,6 ppm kémiai eltolódásoknál, amelyek a 13’S-epimerre jellemzőek. Ebből következik, hogy a reakcióelegy vagy nem vagy csak kevesebb, mint 1%-os mennyiségben tartalmazza a 13’S-epimert. A kiindulási anyagként szükséges (2R, 5S, 11S, 12S, 13R)-2-amino-5-(2-butil)-oktahidro-10b-hidroxi-2-izopropil-3,6-díoxo-8H-oxazolo[3,2-a jpirrolo [2,1-c ]pirazin-monohidrokloridot a következőképpen nyerjük: a) (3S, 8aS, 9R)-3-(2-butiI)-hexahidro-pirrolo[l,2-a] piperazin-1,4-dion 30 g (229 millimól) (2S 3R)-L-Allo-izoleucint ([a]?*6= = +45 ±2° [c=5 6 mólos HCl-benj) 300 ml 6,8 n sósavas metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert bepároljuk és a bepárlási maradékot mintegy 300 ml telített kálium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
