187003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'S-(2R.butil)-peptid-anyarozs alkaloidok előállítására
2 187003 3 A találmány tárgya eljárás új 5'S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-a 1 kaloidok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészít menyek előállítására. Ezek az 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloidok — a továbbiakban a találmány szerinti vegyiiletek — a természetben előforduló vagy fermentációs úton előállítható és/vagy szintetikusan nyerhető 2S-butil-peptid-anyarozs-alkaloidoknak az epimerjei. Különböző izomerek alakjában is lehetnek, például 8R- és 8S-izomerekként fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyiiletek R konfigurációjúak az 5’S-helyzetű szek-butilcsoport 2-helyzetében (a továbbiakban 13’-helyzetnek is jelöljük), és ebben különböznek a már ismert 13’S-diasztereomerektől. Lásd ebben a vonatkozásban J. Rutschmann és munkatársai: Handbuch der experimentellen Pharmakologie, 49. kötet; B. Berde és H. 0. Schild szerk.: Ergot Alkaloids and Related Compounds, 1978, 37. oldal, Springer Verlag, Berlin. A találmány az (I) általános képletfi vegyiiletek és savaddíciós sóik előállítására vontakozik; a képletben Rt metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent. A találmány különösen olyan (I) általános képletű 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloid és savaddíciós sói előállítására vonatkozik, amely a megfelelő 2S-butil-epimert nem tartalmazza, például a megfelelő 13’S-epimer mennyisége kevesebb, mint 5 súlyszázalék. Az (I) általános képletű vegyiiletek és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyidet savaddíciós sóját — amely képletben Rx jelentése a fent megadott — (III) képletű vegyület reakcióképes savszármazékával kondenzálunk és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójaként kinyerjük. A találmány szerinti eljárás analóg a hasonló gyűrűs peptid-anyarozs-alkaloidok előállítására szolgáló ismert kondenzációs eljárásokkal. Az 5’S-(2R-butil)-aminociklol megfelelő savaddíciós sója például a hidrokloridja. Reakcióképes, funkcionális lizergsav származékként szerepelhet például a savkloridja vagy a kénsavval vagy trifluor-ecetsawal képzett vegyes savanhidridje. A savnak dimetilfomiamiddal, vagy acetamiddal és tionilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal képzett addíciós termékeit is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek például a kloroform, diklórmetán, dimetilformamid vagy az aeetonitril. A reakciót —30 °C és +20 ®C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási vegyiiieteket prekurzorok formájában is alkalmazhatjuk, azaz olyan vegyidet formájában, amelyet ismert módon a kiindulási vegyületté átalakíthatunk (ez azonban nem képezi a találmány tárgyát). A kondenzáció után kapott terméket az ismert eljárások szerint a kívánt vegyületté átalakíthatjuk. A kapott vegyiiletek szabad bázisaiból az ismert módon előállíthatjuk a savaddíciós sóikat és fordítva. Megfelelő sók például a hidrokloridok és a metánszulfonsav sói. A kiindulási vegyiiletek ismertek vagy ismert vegyiiletekből ismert módon előállíthatok. így (II) általános képletű vegyület ismert módon egyaminocikloInak (IV) általános képletű vegyiüetből — amely képletben Rí jelentése az előbb megadott — való előállítására szolgáló eljárás szerint állítható elő. (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képit tű vegyidéinek — amely képletben R, jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű vegyült ttel való reakciójával és az így kapott termék hidrog ’nezésévelállíthatjuk elő. (VI) általános képletű vegyületet ismert, optikailag aktív vegyületekből az [A] reakcióvázlat szerint állíth ttjuk elő, mint ez a példa a) pontjában szerepel. A kapott (I) általános képletfi vegyiiieteket az ismert módszerek segítségével elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha kiindulási vegyiiletként izoleucin diasztereomer vagy enantiomer elegyét használjuk, az (I) általános képletű vegyületet kromatográfiásan különíthetjük el, például IÍPLC (high performance liquid chromatography) alkalmazásával. Előnyös azonban, ha kiindulási vegyiiletként L-allo-izoleucint használunk. Célszerű HPLC-rendszer például a következő: Fnauer-kolonna RF 18; 25 cm X 4,6 mm. Áramlási sebesség: 2 ml/perc. Oldószer: 1% trietil-amin vízben (A) és 1% trietil-amin acetonitrilben (B). (A) és (B) aránya: 85 : 15 (eredetileg)-től 50 : 50 (20 perc múlva)-ig. Ebben a rendszerben a dihidro-,3-ergokriptin retenciós ideje: 20 perc, míg a 13’R-epimer retenciós ideje 19 perc. Äz (I) általános képletű vegyiiieteket olyan formában kaphatjuk meg, hogy azok a megfelelő 13’S-epimerből kevesebb mint 5%-ot, sőt kevesebb mint 2%-ot tartalmaznak. A 13’S-epimer, például a dihidro-/?-ergokriptin jelenléte analitikai úton megállapítható. Az 'H-NMR-spektrumban (360 MHz; oldószer CDCI3) a dihidroyí-ergokriptin és 13’R-epimerje a kö■vetkező kémiai eltolódásokat mutatják: t (ppm) 13’R dihidro-/?ergokriptin C-5’-H 4,53 4,50 C-13’-H 1,30 1,5 A 13C-XMR-spektrumban (360 MHz; 30 mg/1,5 ml: pD = 3,4)a dihidro-/?-ergokriptin és 13’R-epimerje a következő kémiai eltolódásokat mutatják: c> (ppm) 13T, dihidro-/?ergokriptin CH3 C-13’-nél 17,5 16,4 C-14’-H 27,4 28,6 így a 13’S-epimer egy vagy több súlyszázaléknyi mennyisége a találmány szerinti vegyiiletekben NMR- spektrummal kimutatható. Az új 5’S-(2R-butil)-peptid-anyarozs-alkaloidokat és a fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat — a továbbiakban találmány szerinti vegyiiletek — a szakirodalomban eddig még nem írták le. Állatkísérletekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
