187002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
16 187002 17 XMR (CDCla) b: 2,-12 (2H. szingulett), 2,42 (CH. szingulett), 7,20 (2H. dublett), 7,48 (2H. dublett). 2. 4,28 g2-5-dimetil-4-(4-metiltio-feniI)-oxazoI,3,56 g X-bróm szűkei ni mid, 0,2 g azo-bisz-izobutiro-nitril es 60 ml széutetrakiorid elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben 15 jiercig. A reakcióelegyct vízzel, ma jd telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és ismét vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot 20 ml X.X-dimetilformamidban feloldjuk. Jeges hűtés és keverés közben az oldatot hozzácsejiegt etjük 4,8 g dietilmalonát 60 ml dimetilformamiddal készített oldatának és 0,96 g 60%-os olajos nátriumhidridnek az elegyéhez és az elegyet jeges hűtés közben 20 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml etanol és 20 ml 2 n nátriumhidroxid elegyével egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízzel hígítjuk és etiléterrel mosunk. A vizes réteget sósav hozzáadásával pH = 2-re állítjuk be, etiléterrel extraháljuk és az etiléteres réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml piridinben másfél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A piridint ledesztilláljuk és vizet adunk hozzá. Az elegyet pH = 2-re állítjuk be sósav hozzáadásával és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, vízmentesmagnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot, amely 2-metil-4-(4-metilIio-fenil)-oxazol-5-propionsavat tartalmazott, észterezéssel tisztítjuk. így ezt az olajat 40 ml 10°o-os metanolos sósavban feloldjuk, az oldatot éjjel állni hagyjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (szilikagél: 50 g. eluálószer: hexán —etíléter 6 : 4 arányi! elegye), 2-metil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazol-5-propionsav-metilésztert kapunk olaj formájában. Termelés: 2 g. 2. 2/2. pont szerint kapott 2-metil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazol-D-propionsav-metilésztert 10 ml etanol és 10 ml 2 n nátriumhidroxid elegyében vízfürdőn melegítünk 90 °C-on 5 jiercig, majd vízzel hígítjuk és sósavval pH = 2-re állítjuk be, etiléterrel extraháljuk. Az etilészteres réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárít juk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Lemezek formájában 2-met il-4-( 4-metilt io-fenil\-oxazol-5-pro]űonsavat kajáink. Termelés: 1,4 g (Össztermelés 2,5-dimetil-4-(4- -metiltio-feniil-oxázolból kiindulva 25,2",,), olvadásjiont 10S—109 CC. Analízis a CnH,,-,XOa.8 kéjdet alapján: C H X számított: 60.62",, 5,45"„ 5.05",, talált: 60,70",, 5,62",, 5,28" „ Kiindulási anyagként 4-fluor-propiofenont alkalmazva az 5. jiélda szerinti eljárással az alábbi vegyidet eket kajijuk : 1. 4-(4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-oxazol: olaj, termelés: 85,3forrásjiont 0,5 Hgmm nvomáson 88—90 °C. XMR (CDCla) ó: 2,42 (6H. szingulett), 6,80—7,82 (4H. multijilett). 2. 5-Brómmetil-4-(4-tluor-feni!)-2-metiI-oxazol: olaj, termelés 100%. XMR (CI)Cl,) b: 2,50 (2H. szingulett, 4,60 (2H. szingulett), 6,83—7,83 (4H. szingulett). 3. 4-(4-Fluorfeni!)-2-metiI-oxazol-5-jiro])ionsav: jirizmák (etanolból átkristályosítva), termelés: 37,5%; olvadáspont 166—167 °C. Analízis a C13H,2FXOa kéjilet alajiján: 77. példa C H X számított: 62,65% 4,85% 5,62% talált: 62,26% 4,97% 5,59% 72. példa 1. 5,2 ml brómot hozzáesejiegtetünk 16,8 g 4-klór-jiropiofenon 170 ml etiléterrel készített oldatához. Az etilétert ledesztilláljuk, hozzáadunk 5S,4 g propionamidot, az elegyet keverés közben olajfürdőn 140—150 °C- on melegítjük. Vizet adunk hozzá és az elegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszuifát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 2-etil-4-(4-klór-fenil)-5-metil-oxazolt kapunk olaj formájában, termelés: 21,5 g (97,3%). XMR (CHClj) <5: 1,33 (3H. triple«), 4,10 (3H. szingulett) 2,73 (2H. kvartett), 7,23 (2H. dublett), 7,48 (2H. dublett). 2. 6,6 g 2-F,til-4-(4-klór-fenil)-5-metil-oxazolt 5,4 g X-brómszukcinimiddel 90 ml széntetrakloridban brómozunk 0,3 g azo-bisz-izobutironitril jelenlétében az 5/2. példában leírt módon. így 5-Brómmetil-4-(4-klór-fenil)-2-etil-oxazoIt kajnmk olaj formájában, termelés 100%. XMR (CDC1,) b: 1,37 (3H. trijdett), 2,85 (2H. kvartett), 4,60 (2H. szingulett), 7,30 (2H. dublett), 7,57 (2H. dublett). 3. A 2. jiontban kajiott 5-brómmetil-4-(4-klór-fenil)-2-etil-oxazol teljes mennyiségét az 5,3. jiéldában leírt módon alakítjuk tovább és így 4-(4-klór-feniI)-2-etil-oxazol-ö-jirojiionsav kristályait kajijuk, termelés 3,7 g (44,6",,). Ftanolból való átkristályositás után tűszerű terméket kapunk, termelés 2,1 g (25,3%), olvadáspont 160 -161 °C. Analízis a C,,HhC1X()u kéjilet alapján: C H X számított: 60,11"() 5.04% 5,01" talált: 00,08% 5,00% 5,04" 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
