186999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó cefem-karbonsav-származékok előállítására
8 186999 9 rafáljuk. Hexán/etibneetát 40/60 tf arányi] elegyével eluálva az oszlopot 0,S5 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. r) lépés: A CM 41 646 kódszámú vegyidet előállítása A h) lépésijén kapott termékkel 0,8 g-ot 8 ml triiiuor-ecetsavban oldunk fel és az oldatot 45 percig szuka hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuum segítségével szárazra bepároljuk és a kepárlási maradékot éterrel vesszük fel. A kiváló szilárd anyagról a folyadékot leszívatjuk és vákuumban foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 0,5 g kívánt terméket kapunk. M M U-szinkép: 1H 10,40 ppm-nél (OII, S. e.) — 1H 8,70 ppm-nél (X//CO, D, J=8 Hz) sew 1H 7,S0 ppm-nél (Hn, piridin, D, J = 5 Hz) — 2H 7,10 ppm-nél (X//,, S. e.) — 2 H 6,95 ppm-nél (H4, és H5, pridin, Ál) — 1H 6,80 jjpm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,90 ppmnél (Hp I) D-je, J, = 8 Hz, J,= 5 Hz) — 1H 4,95 ppmnél (H,-. 1 ), J=5 Hz) — llí 4,65 ppm-nél (CILS, D, J = 14 Hz) — 3H 9,80 ppm-nél (CILS - 0 és CILS, M) — IH 2,40 ppm-nél (C/LC— COOH, M) — 2H 1,90 ppm-nél ( , M). Az előállított (II) általános képletéi vegyületek farmakológia! tulajdonságait — különösképpen bakteriosztatikus hatásukat — vizsgálat tárgyává tettük. ' Az in vitro bakteriosztatikus hatást szilárd közegben, a hígításos módszerrel mértük. Az eredményeket ábrázolva meghatároztuk a gátló, minimális hatóanyagkoncentrációk értékeit (MIC; mikrogramm/mililiter) a különböző Enterobacteria és Pseudomonas törzsekre vonatkoztatva. összehasonlítás kedvéért közöljük azokat az eredményeket is, amelyeket a találmány szerinti vegyületekhez hasonló, a technika állásához tartozó (lásd a 860 038 számú belga szabadalmi leírást) két vegyülettel kaptunk. Ezek a következők voltak: A-vegyület 7- [2-(2-amino-4-tiazolil-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szín-izomer; B-vegyüld 7-[2-(2-ainino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l,2,4-triazol-3-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav- S-oxid, szín-izomer. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az eredmények tanúsága szerint a találmány szerinti vegyületek érdekes hatással vannak azokra a mikrobatörzskre, amelyek rendszerint alig érzékenyek a cefalosporinok családjába tartozó antibiotikumokra, nevezetesen az Enterobacteria és a Pseudomonas törzsbeli mikrobákra. A referenciavcgyiiletként használt A- és B-vegyülethcz képest a (II) képletű vegyületek meglepő aktivitással rendelkeznek a Pseudomunas-okkal szemben, jó hatásúak az Enterobacter-okkal szemben, ugyanakkor aktivitásuk legalábbis egyenlő a referenciavegyületekével a Proteus, Serratia és Escherichia coli törzsekkel szemben. Ezen túlmenőleg a találmány szerinti vegyületek az állatkísérletek során semmiféle toxieitást nem mutattak. A találmány szerinti vegyületek ennélfogva antibiotikumokként felhasználhatók humán- vagy állatgyógyászati célokra. A vegyületek különféle bakteriális fertőzések esetén alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (II) képletű vegyületeket sav formában vagy — ha oldhatóságuk nem kielégítő — só formájában is tartalmazhatják. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazábapotúak, így például tabletták, kapszulák, granulátumok, kenőcsök, krémek, gélek vagy injekciós készítmények. A dozírozás a fertőzés típusától, súlyosságától és az alkalmazás módjától függően jelentősen különbözhet. A napi dózis felnőtteknek többnyire 0,250 g és 4 g között van — ha a gyógyszerbevitel injekció formájában történik. Példa kedvéért közöljük egy találmány szerinti vegyiiletet tartalmazó gyógyszerkészítmény (injekcióampulla) összetételét: CM 40 953 1 g Aqua dost, ad inj. 5 ml Nátrium-karbonát qspH=6,5. 2. táblázat Különböző találmány szerinti vegyületek bakteriosztatikas hatása az egyes mikroba fajtákkal szemben (gátlást kiváltó minimális koncentrációk; A vizsgált vegyidet w jele ~ Törzs § © 3Ç O X Tji 40805 © . ^ < Pseudomonas RL 112 4 4 8 4 8 16 256 512 Pseudomonas 8203 8 4 8 4 16 16 256 256 Pseudomonas 526 8 4 8 4 16 16 >256 512 Pseudomonas A 22 IP 8 8 8 8 16 32 >256 512 Pseudomonas 103 IFE 8 4 8 8 16 16 >256 256 Proteus 1510 0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,3 25 — 0.25 0,25 Serratia RL 72 4 l 4 4 8 8 32 8 Enterobacter P 99 8 2 4 2 8 — 16 32 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (II) általános képletű cefem-karbonsavszármazekok előállítására, ahol a képletben R, és R, jelentése egyaránt metilcsoport, vagy R, és R, együttes jelentése 1,3-propiléncsoport; R.j jelentése a), b) vagy c) képletű heterociklusos csoport, amelyben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
