186999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó cefem-karbonsav-származékok előállítására

6

186999

7

1. táblásat

Az előállított (II) általános 'képlet& verjyületek fizikai jellemzői

Példa- A vegyidet R MMR-spektrum

szám kodszama

3 40.804 N—X 1 HS;40ppm-nél (X77CO,

_!| ||_ç D, .1 = 9 Hz — 4H 8,5 és

\/ 10 pj>m között (XH,

S 2 COOH — 1H 6,83

ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,96 ppm-nél (H-, D of D, J, = 9 Hz, J„ = 4 Hz) — 1H 4,93 ppmnél (Hr„ D, J=4 Hz) — 1H 4,60 ppm-nél (C77,S, AB A-ja, JAn= 13 Hz) — 1H 4,05 ppm-nél (C77„S, AB B-je, JAB = 13 Hz) — 2H 3,81 ppm-nél (CHS- 0, S. e.) — 6H 1,42 ppm/C Ih

nél (-C ,S).

\c h3

4 40,805 X—XH 7H 8 és 10 ppm között

I) I (XH triazol, 2 'SII,,

2 COO H, S. e.) — 1H N 8,45 ppm-nél (X77CO, D,

J = 9 Hz) — 1H 6,85 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,97 ppm-nél (H-, D of D, J,= 9 Hz, J,= 4 Hz) — 1H 4,95 ppmnél (Hr,, D, J=4 Hz) — 1H 4,30 ppm-nél (CHS, AB A-ja, JiB= 13 Hz) — 1H 3,90 ppm-nél {CILS, AB B-je, JAB=13 Hz) — 2H 3,85 ppm-nél (CHS— O, S. e.) — 6H 1,45 ppmnél

/CH z

(—C , S).

\cz/3

5

40.953

HO—/\

I il

X

5H 9,0 ppm-nél (2 C0077, SH,, OH, M) — 1H 8,43 ppm-nél (X/JC’Ü, H, J= 9 Hz) — 1H 7,87 ppmnél (Hn piridin, M) — 3H 6,95 ppm-nél (H, és H5 jiiridin, H tiazol, M) — 1H 5,95 ppm-nél (TT;, T) of D, J,= 9 Hz, J2= 5 Hz) — 1H 4,95 ppmnél (H6. T), J=5 Hz) — 1H 4,60 ppm-nél (GHS, ABA-ja, .rAIl=13 Hz) — 3H 3,80 ppm-nél (GHSPéldaszám

A vegyidet R kódszáma 's

MMB- spektrum

5 0 és CHS, AB B-je, M)

— OH 1,45 ppm-nél /C Ht

(—C , S).

\CHa

10

6. példa

7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-ciklobutil-oximino)-acetamido ]-3-(3-hidroxi-2-pjridil-tiometil)- 25 eef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szín-izomer (CM 41 646) előállítása

Tî1-t-Ro=-(CH»)3; Ra=3-hidroxi-2-piridil; A = H «) lépes: 7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazoIil)-2-(l-terc-butoxi-karbonil-l-ciklobutil-oximino)-acetamido]-3- 2o brôm-metil-cef-3-cm-4-karbonsav-terc-butil-észter-S-oxid, szín-izomer előállítása (V) R ! + B, = - (CH=)3-4,4 g 7-amino-3-brôm-metil-cef-3-em-S-oxid-4-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid 70 ml vízmentes 25 diklór-metánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,5 ml trietil-amint, 5,1 g 2-(2-tritil-amino-4- tiazolil)-2-(I-terc-butoxi-karbonil-l-ciklobutil-oximino)-ecetsavat (szín-izomert), 2,4 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 g 1-liidroxi-benztriazolt adunk. Az elegyet 30 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az ol-. dsitot vákuumban 20 ml térfogatra besűrítjük.

Az így kapott oldatot 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil- 35 aeetát 40/60 térfogatarányú elegyét használva 4,8 g cimszerinti vegyidéihez jutunk az oldószer elpárologt itása után.

MMR-spektrum : 1H 7,90 ppm-nél (X7/CO, D, J= 9 Hz) — 15H 7,26 ppm-nél (aromás H, S) — 1H 6,97 40 ppm-nél (X77-tritil, S. e.) — 1H 6,65 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 6,18 ppm-nél (H7, D D-je, J,= 9 Hz, J.= 4,5 Hz) — 2H 3,4 ppm-nél (CHS — 0, S. e.) — 6H 1,5 és 2,6 ppm-között (ciklobutil, M) — 9H 1,46 ppm-nél

45

50

55

60

C H

i-C77a j

\ I , S) 9H 1,36 ppm-nél (□ COOH — C77a> S). COOH 1

C H

C77a

b) lépes: 7[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(l-terc-butoxikarbonil-l-ciklobutil-oximino)-acetamido]-3-(3-hidroxi-2-piridinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terebutil-észter-S-oxid, szín-izomer előállítása 0,164 g 3-hidroxi-2-merkapto-piridint 6 ml diinetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 0,128 g káliumhidrogén-karbonátot majd 1 g fenti eljárással nyert brómszármazékot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, azután 50 ml jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk. A szűrőn maradt szilárd anyagot újra oldjuk diklór-metánban, az oldatot magnézium-szulfáttal víztelenítjük majd 5 ml térfogatra bep>ároljnk. Az így kapottoldatot 20g szilikagéllel töltött oszloponkromatog-4