186995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizes, folyadéktart környezetben, nyújtott időszakra való gyógyszer- vagy más vegyianyag leadásra alkalmas eszköz előállítására
20 1 SHOOS 21 70 kilengéssel (7,02 cml rázzuk cs megbatározott időközönként S misés mintákat veszünk kelőié. A kivett minták helyeké ugyanolyan mennyiségű friss 7 pll-jú foszfát-pufiért teszünk és a lomkik rázását folytatjuk. Momntelnck a koncentrációját a mintákban spektrofotometriásán határozzuk meg oly máidon, hogy mérjük a minta abszorpcióját 318 nm-nél 7 pll-jú friss foszfát-puiTerrel szemben. A mintavételt addig ismételjük, ameddig 5 g moranteltartarátot nem bocsát ki az eszköz. Ekkor az eszközt egy másik lombikba viszsziik, amely 500 ml friss 7 pIT-jú foszfát-puffért tartalmaz es a módszert a leírt módon folytatjuk. Moranteltartarátnak a találmány szerinti eljárással előállított eszközökből való in vivo kibocsátását úgy határozzuk meg, hogy az eszközt például bikáknak adjuk be, esetleg mintavevő nyílást készítünk és meghatározott időközökben, így 20, 00, 00 vagy 120 naponta kivesszük az eszközöket a mintavevő nyíláson át vagy boncoljuk az állatokat és így vesszük ki az eszközöket, amelyekben ezután meghatározzuk a maradék moranteltartarátot. E kísérletsorozat eredményei azt mutatják, hogy a moranteltartarát in vitro kibocsátási sebessége körülbelül négyszerese az in vivo kibocsátási sebességnek. A találmányt a következőkben példákon isbemutajuk. A példák csupán a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa Zsugorított poli(etilén)-ből álló nagy pilulát, amelynek a pórusai cellulóztriacetáttal vannak töltve és amely egy polictilénglikol 400-al és nátriumhexametafoszfáttal kevert moranteltartarátot tartalmazó tárolót foglal magában, valamint perforált saválló acéllnivellyel rendelkezik; a következő módon állítunk elő: Olyan zsugorított poli(etilén)-cső egyik végét (1. vég), amelynek az átlagos pórusmérete 10 mikron, külső átmérője 25,4 ram, belső átmérője 22,225 mm és hossza 7,93S cm, 10%-os metilénkloridos cellulózacetát-butirát oldatba merítünk 4,702 mm mélységig. A pilulát ezután levegőn szárítjuk, a másik végét (2. vég) pedig 9,525 mm mélységig merítjük a eellulózacetát-butirát oldatba és szárítjuk. Ezt a lépést megismételjük. Az 1. véget 30 másodpercre ismét a cellulózacctát-butirát oldatba mártjuk, G0 másodpercig levegőn száradni hagyjuk, majd egy 22,225 mm átmérőjű és 3,175 mm vastag cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső végébe. A cellulózacetát-butirát korongot 00 másodpercig metilénkloriddal kezeljük, mielőtt a cső 1. végébe helyezzük. A csövet ezután egy munkapad mentén hengergetjiik és a korongot tartalmazó végét ujjal összenyomjuk, így biztosítjuk a tökéletes kötést a korong és a cső között. A csőbe egyívűkéi gumidugóval ellátott üvegcsövet helyezünk cl, amelynek elég hosszúnakHcell lennie ahhoz, hogy kinyúljék egy vákuumlombik egylyukú gumidugóján keresztül, ha a cső a lombik aljáig ér. A cső kinyúló végét ezután G%-os hangyasav cellulóztriacetat-oldatot tartalmazó lombikhoz kötjük és körülbelül 150 Ugnun nagyságú vákuumot alkalmazunk. Abban az esetben, ha a cellulóztriacetát-oldat beborítja a cső külső falait, amelyek nem merülnek a cellnlozacotát-butirátha, a csövet eltávolítjuk a vákmunlombikhúl és a rátapadt celhdóztriacetátot letöröljük róla. A cső külső és belső nyitott végeit tisztára törölj tik egy törlővel. A csövet ezután desztillált vízbe merítjük és éjszakán át kiegyenlítődni hagyjuk. Ezután kivesszük a vízből, a külsejét törlővel megszárítjuk és a felesleges vizet ki rázzuk a cső belsejéből. A cső pórusainak triacetáttal való impregnálását és a desztillált vízben való kiegyenlítését megismételjük. Ezt követően csapvízben 4 óra hosszat k iegyen 1 it őd n i ha gyj u k. Ennél a lépésnél a csövet megvizsgáljuk arra nézve, hogy vannak-e rajta hézagok. Ebből a célból a csövet nitrogénforráshoz kötjük és vízbe tesszük, majd 0,28 kg/’cnb nagyságú nitrogénnyomásnak tesszük ki 10 másodpercig. Amennyiben hézagokat észlelünk, az impregnálást és a kiegyenlítést megismételjük. A csövet ezután polietilénglikol 400-ban éjszakán át kiegyenlítjük, utána kivesszük a polietilénglikol 400- ból és fordított helyzetben víztelenítjük 4 órán keresztül. A polietilénglikol-feleslcget egy törlővel eltávolítjuk a cső külső felületéről, majd egy 22,225 mm külső átmérőjű, 18,923 mm belső átmérőjű és 6,9S5 cm hosszú, perforált rozsdamentes acélcsövet, amely 1G darab, egymástól egyenlő távolságra elhelyezett 7,114 mm átmérőjű körkörös nyílást tartalmaz, csúsztatunk a csőbe egészen a lezárt végéig. A cellnlóztriacetátforgácsot, amely a hüvelynek a csőbe való bccsúsztatásánál keletkezett, eltávolítjuk a csőből. Ezután* egy 3,175 mm-es cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső nyitott végébe olyan mélyen, amíg az eléri a rozsdamentes hüvelyt és a csövet úgy alakítjuk, hogy annak vége a koronggal érintkezzék. Ezután a korongot kivesszük és a csőbe G3,31% morantelacetátot, 2G,G1% polictilénglikol 400-at és 10,08% nátriumhexametafoszfátot tartalmazó homogén elegyet töltünk a rozsdamentes acélhüvely végéig terjedő magasságig. A cső nyitott végét megtöltjük 10%-os cellulózacetút-oldattal, amelyet közvetlenül ezután leöntünk és a cső nyitott végét cellulózacetát-butirát oldatba merítjük 6,35 mm mélyen, majd megszáradni hagyjuk. Egy cellulózacetát-butirát korongot (amelyet közvetlenül a használat előtt metiléngkloridban tartottunk G0 másodpercig) benyomunk a cső nyitott végébe annyira, hogy a rozsdamentes acélhüvelyig érjen. A csövet ezután egy munkaasztalon hengergetjiik és ujjunkkal akkora nyomást gyakorolunk rá, amellyel tökéletes kötést tudunk kialakítani a korong és a cső között. A csövet ezután egy óra hosszat száradni hagyjuk, utána mindkét végét 10%-os cellulózacetát-butirát oldatba mártjuk G,35 mm mélységig, majd száradni hagyjuk. A nagy pilula súlya közelítőleg 90 g, amelyből 24,8 g a gyógyszerkeverék. A pilula sűrűsége 2,2 g/ml. Az eszköz körülbelül 250 mg moranteltartarátot bocsát ki in vivo naponta borjak gyomrába G0 napon át. 2. példa Három eszközt készítettünk az 1. példában leirt módon és in vitro kísérletben vizsgáljuk azokat a leírt módon 4—17 napos időszakban közelítőleg állandó kibocsátási sebesség mellett. A három pilula átlagos kibocsátási sebessége 0,927 g moranteltartarát naponta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 11
