186989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-származékok előállítására
4 186989 5 csak vizet. A vizsgálat napján enyhe altatás közben elkötjük a gyomorkaput. Négy órával az elkötés után a patkányokat megöljük. Agyomorváladékotösszegyűjtjük és 10 percig 3500 ford/perc mellett centrifugáljuk és meghatározzuk az üledéktől mentes anyag térfogatát. A gyomorváladékban lévő szabad sósavat 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal való titrálással határozzuk meg pH- = 7 érték eléréséig. Az I. táblázat mutatja patkányoknál az antiulcerogén hatás (orális adagolás) és az antiszekretorikus hatás (intraduodenális adagolás) vizsgálaténál kapott ED50- értékeket. 1. táblázat Vegyidet Antiulee- Antiszekrerogén torikus aktivitás aktivitás (EDS0, (ED50, mg/kg p.o.) mg/kg i.d.) 6-Metil-8 (3- ( 3-b enzoil-tioureidometil)-ergolin (2. példa) 0,7 1,4 6-Metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-10ß--ergolin ( 1. példa) 4,2 2,5 6-Metil-8oe-(3-benzoil--ureidometil)-ergolin (10. példa) 7 1 Mivel sok antiulcerogén hatóanyag számottevő, nemkívánt antikolinergiás mellékhatást mutat fel — például az atropin —, vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek antagonizmusát egereknél az oxotremorin által kiváltott tünetek alapján [(G. P. Leszkovszky és L. Tardos, Europ. J. Pharmac. 15, 310 (1971)]. A vizsgálatban öt hím egeret (20—25 g súlyúak) alkalmaztunk csoportonként. A kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek 100 mg/kg p.o. adagolásig nem mutattak fel antikolinergiás hatást. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása Négy 8—10 hetes spontán hipertóniás patkányból (SHR, Kyoto) álló csoportokon indirekt mérjük a szisztólés vérnyomást. . Az állatokat 10—15 percig 36 °C hőmérsékletű térben tartjuk és feljegyezzük a pulzus nyomását. Ezt követően az indirekt farokverési módszerrel 8005 típusú W + W, BP-rekorderrel mérjük a szisztólés vérnyomást és szívverést. A vegyületeket orálisan, 5 % gumiarábikumban szuszpendálva négy egymást követő napon, naponta egyszer adagoljuk. A méréseket a kezelés kezdetekor, majd az adagolás után 1 és 5 órával, valamint a kezelés első és ötödik napján végezzük. A kontroll csoport tagjai csak a hordozóanyagot (0,2 ml/100 g testsúly) kapják. Összehasonlító anyagként a hidralazint (1—5 mg/kg p.o.) és az a-metil-dopát (30—100 mg/kg p.o.) alkalmazzuk. A hatóanyagok alkalmazásával kapott szisztólés vérnyomás és szívverés értékeket a kezelés előtt mért értékekhez hasonlítjuk. II. táblázat Hatás a szisztólés vérnyomásra (S. B. P.) SH-patkányoknál (a kezelés előtt mért értékekhez viszonyított átlagos eltérést (Hgmm) adjuk meg négy patkányból álló csoportokon végzett vizsgálat alapján). Vegyidet Ada- Az S. B, P. változása golás (A Hgmm) (mg/ A hatóanyag adagolása /kg után p. o.) 1 órával 5 órával 1 órával 5 órával 6-Metil-8ß-(3- - acetil-tioureidoraetil)-ergolin (3. példa) 6-Metil-8ß-(3- -acetil-ureidometil)-ergolin 5 —22 —36 —16 —40 (9. példa) 6-Metil-8«-(3- -aeetil-ureidometü)-ergolin 5 —25 —17 —57 —56 (26. példa) 5 —28 —60 —45 —36 Hidralazin 1 —5 —15 —5 0 5 —40 —20 —20 —7 a-Metil-dopa 30 —10 —20 —10 0 III. táblázat 100 —10 —25 —20 —25 Hatás a szívverésre (HR) SH-patkányoknál (a kezelés előtt mért értékekhez viszonyított átlagos eltérést (verés/perc) adjuk meg négy patkányból álló csoporton végzett vizsgálat alapján) Vegyület Ada-A szívverés változása golás (verés/perc) (mg / 1. nap 4. nap /kg a hatóanyag adagolása p. o.) után 1 órá- 5 órá- 1 órá- 5 órával val val val 6-Metd-8ß-(3--acetd-tioureidometil)-ergolin (3. példa) 5 —10 —20 —15 —21 6-Metü-8ß-(3--acetilureidometil)-ergolin (9. példa) 5 +10 —15 —17 —22 6-Metü-8a-(3--aeetü-ureidometil)-ergolin (26. példa) 5 + 5 + 8 + 9 + 10 Hidralazin 1 + 30 + 35 + 25 + 15 5 + 40 + 45 + 18 + 15 a-Metd-dopa 30 + 35 + 40 + 45 + 30 100 + 70 + 40 + 50 + 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
