186989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-származékok előállítására
2 186989 3 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletú ergolinszármazékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport, X jelentése oxigénatom, kénatom vagyiminocsoport, A jelentése karbonil- vagy szulfonilesoport, B jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, de jelenthet fluoratomot is. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők: 6-metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-10ß-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-propil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoü-tioureido)-ergolin, 6-metil-8a-(3-benzoil-ureidometil)-10ß-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-ureidometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-acetil-ureidometil)-ergoIin, 6-metil-8a-(3-benzoil-ureidometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-ureido)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-acetil-ureido)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-tioureidoetil)-ergolin, 6-metil-8ß- ( 3- acetil-tioureidoetil) -argolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-acetil-tioureido)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-benzoil-guanidinometil)-ergolin, 6-metil-8ß-(3-acetil-guanidinometil)-ergolin, 1.6- dimetil-8ß-(3-acetiltioureidometil)-ergolin, 1.6- dimetil-8ß-(3-nikotinoil-guanidinometil)-ergolin, 1.6- dimetil-8ß-(3-p-toluolszulfonil-ureidometil)-ergolin, 10-metoxi-6-metil-8ß-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 10-metoxi-l,6-dimetil-8ß-(3-acetiI-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8oe-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-acetil-ureidometil)-ergolin, 6-propil-8ß-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin, 6-allil-8ß-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin, 2.6- dimetil-8a-(3-acetil-ureidometil)-ergolin és 2-br0m-6-metil-8ß-(3-acetil-ureidometil)-ergolin. A találmány szerinti (I) általános képletű ergolinszármazékokat — a képletben R,, R2, R3, R4, X, A, B és n jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű ergolin-amint — a képletben R4, R2, R3, R4 és n jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű izocianáttal, izotiocianáttal vagy izoiminocianáttal — a képletben X, A és B jelentése a már megadott — reagáltatunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonitrilben, dioxánban vagy toluolban szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 0,5 órától 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a nyersterméket kristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk. Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű ergolin-aminok — a képletben R1; R2, Bä, R4 és n jelentés a már megadott — ismert vegyületek vagy a megfelelő 8-karbamoil-(alkil)-ergolinszármazékokból állíthatók elő lítium- vagy alumínium-hidriddel történő redukció útján (3 238 211 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A találmány szerinti ergolinszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik jó vérnyomáscsökkentő hatásúak és hatásosak a gyomor-bél-rendszerre. Különösen antiulcerogén, antiszekretorikus és elhanyagolható mértékben antikolinergikus hatásúak és így a gyógyászatban alkalmazhatók peptikus, például duodenális, gasztrikus és exofiagális fekélyek kezelésére és megszüntetésére, valamint a gyomorsavszekréció gátlására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R1; R2, R3, R4, X, A, B és n jelentése a már megadott — és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó készítményeketparenterálisan vagy orálisan alkalmazzuk. A vegyületek hatásos mennyiségét megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal keverjük össze. A hatásos mennyiség a vegyidet azon mennyisége, amely a kívánt hatást kifejti, anélkül, hogy mellékhatás lépne fel. A gyógyászati hordozóanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, minőségüket az alkalmazási módtól függően választjuk meg. A szilárd hordozó lehet például laktóz, szacharóz, zselatin és agar, a folyékony hordozó pedig víz, szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj. A hatóanyagot és a hordozót ismert módon például tablettákká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká, emulziókká, porokká vagy szirupokká alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek hatásossága a gyomorbél-rendszerre A találmány szerinti vegyületek antiulcerogén hatásosságát például patkányoknál a nyílt fekélyek gátlása útján vizsgáljuk [(Bonflis et ah, Therapie, 15, 1096 (I960)]. Ebben a vizsgálatban a vizsgálandó vegyületeket az elkülönítés előtt 1 órával orálisan adagoljuk. Hat hím Sprague—Dawley patkányt (100—120 g súlyúak) alkalmazunk a vizsgálatban, amelyeket 24 órán át éheztettünk. Sűrű dróthálóból készített rugalmas négyszögletes ketrecbe helyezzük a patkányokat és 4 óra elteltével megöljük őket, gyomrukat eltávolítjuk és a sebeket boncmikroszkóp alatt megszámoljuk. A találmány szerinti vegyületek gasztrikus és antiszekretorikus hatásúak is. Ezen hatásukat patkányoknál vizsgáltuk a gyomorszekréció gátlásán a hatóanyagoknak intraduodenális adagolásával [(H. Shay et ah, Gastroenter. 43, 5 (1945], A vizsgálatban a hatóanyagokat az elkötés időpontjában intraduodenálisan injektáljuk. Hat hím Sprague—Dawley patkányt (110— 130 g súlyúak) alkalmazunk csoportonként. A vizsgálat előtt 24 órával az állatok nem kapnak táplálékot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
