186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
6 186986 7 gyében oldunk és az oldatot 4 órán át pyrex merülőlámpás készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Az oldatot vákuumban kb. 50 ml-re bepároljuk. A maradékot vízzel 120 ml-re hígítjuk és 2,8 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a vizes fázist tömény sósavval pH = 2-ig savanyítjuk és háromszor 20 ml diklór-metánnal újra extraháljuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A barnássárga kristályosodó maradékot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,63 g (84 %) [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -oxo-2-azetidinil J-ecetsav. Op.: 112 °C. i) 2,79 g (10 mmól) az ljh példa szerint előállított [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 25 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,04 g (10,5 mmól) difenil-diazometánt adagolunk. A N2-fejlődés megszűnése után néhány csepp ecetsavval a feleslegben maradt difenildiazometánt megbontjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradék olajat (4,38 g, 98 %), 55 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 10,8 g (40 mmól) káliumperoxí-diszulfátot (K2S208), 14,4 g (80mmól)dinátrium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HP04 • H20) és 36 ml vizet adunk és az elegyet 5 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a kétfázisú szűrletet szétválasztjuk. A vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,050— 0,200 mm, eluens: benzol-aceton =7:3). Kitermelés: 1,70 g (58%) benzhidril-[(4-oxo-2-azetidinil)-acetát] Op.: 89 °C (éter) Elemanalízis a C18H17N03 (295,33) összegképletre: számított %: C 73,20; H 5,80; N 4,74; talált %: C 73,37; H 5,87; N 4,70. TR(KBr): 3250, 1760, 1730 cm-1. II. módszer AJ 47,6 g (0,162 mol), az I/e példa szerint előállított etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát]-ot 200 ml metanolban, külső jeges vizes hűtés közben 12,4 g (0,327 mol) nátrium- [tetrahidrido-borát(III)]-tal reagáltatunk. A reakció kb. fél óra alatt végbemegy. Híg sósavval semlegesítjük az oldatot, majd a metanolt ledesztilláljuk, a vizes elegyből kivált olajat ötször 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 39,1 g (96 %) l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -(hidroxi-metil)-2-azetidinon. IR (film): 3350; 2900; 1750—1700 cm-1 ‘H-NMR (CDCla) : S 2,1 sz s (1H); 2,85 m (2 H); 3,65 m (2H); 3,82 s (3H); 3,85 s (3H); 4,05 m (1H); 6,38 s (2H); 6,55 m (2H) + 7,25 d (1H). B) 39,1 g, az ljA példa szerint előállított l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-2-azetidinon 100 ml piridinnel készült oldatához, külső jeges-vizes hűtés közben 15,3 ml (23,6 g; 0,206 mól) mezil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet addig keverjük, míg a kiindulási anyag teljesen elreagál (kb. 2—3 óra). Az elegyet 500 ml vízre öntjük. A kivált olaj lasssan kristályosodik. Kitermelés: 37,5 g (73 %) l-(2,4-dimetoxí-benzil)-4- - ( mezil-oxi-metil) -2-azetid inon. Op.: 71—72 °C (éter) Elemanalízis a C14H19NO„S (329,36) összegképletre: számított %: C 51,05- H 5,81; N 4,25; S 9,74; talált %: . 0 51,19; H 6,07; N 4,19; S 9,93. IR(KBr): 1735 cm-1 C) 37,5 g (0,107 mol), az 1/5 példa szerint előállított l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(mezil-oxi-metil)-2-azetidinont 250 ml vízmentes acetonban 56,3 g (0,376/mol) nátrium-jodiddal 8 órán át forralunk. Ezután további 18,8 g (0,125 mol) nátrium-jodidot adunk az elegyhez és azt további 8 órán át forraljuk. 50 °C-os vízfürdőről vákuumban szárazra pároljuk az elegyet, majd 100 ml vízzel eldörzsöljük a maradékot és a kapott olajat 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist még 3X50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 40,3 g (98 %) l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -(jód-metil)-2-azetidinon. IR (film): 2920, 1750 cm'1. D) 1,2 g (3,3 mmol), az ljC példa szerint előállított l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(jód-metil)-2-azetídinon 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát 0,35 g (7 mmol) nátriumcianiddal szobahőfokon keverjük 48 órán át. Utána az oldatot 30 ml vízre öntjük és 5X20 ml éterrel exraháljuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfátos vízmentesítés után aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd a szíírletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,6 g (70 %) 4-(ciano-metil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon. Elemanalízis a C14H14N203 (260,3) összegképletre: számított %: N 10,76; talált %: N 10,71. IR (film): 2920; 2270; 1750 cm-1. E) 5,2 g (20 mmol) az 2/5 példa szerint előállított 4-((iano-metil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon 40 ml absz. éterrel és 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,24 ml (21,1 mmol) etanolt adunk és az oldatba keverés, sós-jeges hűtés közben 80 ml tömény vizes sósavból fejlesztett sósavgázt vezetünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kb. 25 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és az oldatot egy éjjel állni hagyjuk. Az elegy megkékül és fehér kristályos anyag válik ki, amit leszűrünk. A vizes szűrletet ötször 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék 1 g olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk (Adszorbens : Kieselgel PF254+366 ; kifejlesztő elegy : n-heptán-aceton7 : 3.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
