186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
8 186986 9 Kitermelés: 0,501 g (8,2%) etil- {[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}. Elemanalízis a C16H21N05 (807,34) összegképletre: számított %: 0 62,52; H 6,89; N 4,56; talált %: 0 62,45; H 6,79; N 4,43. IR(KBr): 2900, 1760, 1730 cm-1. »H-NMRÍCDCI,): 8 1,22 t (3H), (J = 7 Hz), 4,08 d (2H, J = 7 Hz), 2,05—3,28 m (4H), 3,6—3,9 m (1H), 4,12 d + 4,42 d (2H, JAB = 18 Hz), 6,46 m (2H) + + 7,12 d (1H, J = 9 Hz) F) 0,31 g (1 mmol), az ljE példa szerint előállított etil- {[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát} 4 ml etanollal készült oldatához 0,04 g (1 mmol) nátriumhidroxid 6 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot háromszor 3 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes oldatot tömény vizes sósavval megsavanyítjuk pH = 2-ig, majd háromszor 3 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot benzolból kristályosítjuk. Kitermelés: 0,27 g (88 %) [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -oxo-2-azetidinil]-ecetsav, mely az ljh példa termékével azonos. Op.: 112 °C. Elemanalízis a C14H17NOs (279,29) összegképletre: számított %: C 60,20; H 6,13; N 5,02; talált %: 0 60,45; H 6,34); N 4,96. IR(KBr): 3500—2300, 1740, 1690 cm-1. III. módszer 2,02 g (7 mmol), az 1/g példa szerint előállított 4- -(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon 150 ml vízmentes etilalkohollal készült oldatát merülőlámpás pyrex készülékben argon atmoszférában, nagy nyomású higanygőz lámpával (HPK 125) besugározzuk. 3 óra besugárzás után az oldatot bepároljuk a maradékot benzolban oldjuk és az oldatot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063—4),2000 mm;eluálószer:benzol-aceton = 7:2). Kitermelés: 1,57 g (73 %) etil- [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinil]-acetát melynek fizikai állandói azonosak a 2E) példában megadottakkal. 2. példa (transz-3-Etil-4-oxo-2-azetidinil)-eeetsav 2,93 g (10 mmol) [transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3- -etil-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmol) difenil-diazo-metánt adunk és az elegyet a gázfejlődés megszűntéig keverjük. Az oldatot szárazrapároljuk, majd a maradékhoz 55 ml acetonitrilt, 36 ml vizet, 10,8 g (40 mmol) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S208) és 14,4 g (80 mmol) dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot (Na2HP042H20) adunk és az elegyet 4 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, A kétfázisú szűrletet szétválasztjuk, a vizes fázist 3X20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgel 60; 0 0,063—0,200mm ;eluálószer:benzol-aceton =7 : 2). 1,66 g (51,3 %) sárga olajat kapunk, mely IR-spektruma alapján benzhidril-[transz(3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-acetát]. Ezt a sárga olajat 30 ml vízmentes etanolban oldjuk és 0,2 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátorral hidrogén atmoszférában a hidrogén fogyasztás megszűntéig keverjük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet hidegen bepároljuk. A maradékot 60 ml éterrel eldörzsöljük, az elegyből állás közben fehér kristályos anyag válik ki. Kitermelés: 0,60 g (38,2 %) cím szerinti vegyidet. Olvadáspontja: 105—106 °C. IR(KBr): 3500—2300, 3250,1730,1700 cm-1. 1HNMR/(D20): 8 0,92 t (3H); 1,47—1,80 m (2H); 2,38—2,98 m (3H); 3,60—3,83 m (1H) A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 30 g (0,092 mol), az ljb példa szerinti dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot 90 ml benzol és 15,6 ml (11,2 g; 0,111 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 20,5 g (0,111 mol) 2-bróm-vajsavkloridot. Fél órán át hidegen, majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 2X20 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos anyalúgokhoz 31,2 ml (22,4 g; 0,222 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen kiszűrjük. Az anyalúgot 100 ml vízzel, 2X100 ml híg sósavval (90 ml víz + 10 ml sósav elegye), majd 2X100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 31,5 g (87 %) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]. Op.: 69 °C (benzol-petroléter). Elcmanalízis a C20H2,NO7 (393,43) összegképletre: számított %: C 61,05; H 6,92; N 3,56; talált %: C61,30- H 7,06; N 3,63. HÍ-NMRtCDCld: 8 1,05 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,55—1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, nagyon kis másodlagos felhasadás is van); 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz, nagyon másodlagos felhasadás 1,2—1,6 Hz), 4,40+4,60 (ABq, 2H, J=15,4 Hz), 6,35—6,5 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=10 Hz). b) 55,5 g (0,141 mol), a 2ja példa szerint előállított dietil- [ 1- (2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 70 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 9,90 g (0,169 mol) nátrium-klorid és 5,11 g (0,282 mol) víz jelenlétében 8 órán át 180 °C-os olajfürdőn keverjük. Az elegyet 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatra öntjük, majd 200 ml és 2X100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium- szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 40,8 g (90 %) cisz- és transz-etil-[l-(2,4- -dimetoxi-benzil)-3-etü-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] keveréke. A keverék 5,6 g-os részletét oszlopkromatográfiásan elválasztottuk és a következő eluálási sorrendben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
