186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
4 186986 5 adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidotszűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72 %) dietil-[(N-benzil-N-)2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát ]. Op.: 62—63 °C (etanol) (IR(KBr): 1750/1725 cm-1, d. b) 61,7 g (0,149 mol) az Íja példa szerint előállított dietil-[(N-benzil-N-)2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szúrletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97 %) dietil-[(N-)2,4-dimetoxi-benzíl)-amíno-maIonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. Hcl-só: Op.: 122—124 °C (EtOAc). Elemanalízis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított %: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80;N3,87; talált % : C 52,51 ; H 6,77 ; Cl 10,30; N 4,09 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1. HI-NMR (CDC13): S 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4—6,6 (m,2H) + 7,3—7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H). c) 47 g (0,144 mol), az ljb példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot 200 ml vízmentes benzolban 13,8 ml (19,6 g; 0,173 mól) klór-acetil-kloriddal 3,5 órán át forralunk. A benzolt ledesztilláljuk, a maradék olajat kb. 100 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 66 % dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-N-klór-acetil)-amino-malonát ]. Op.: 83—84 °C (etanol). Elemanalízis a Ci8H24ClN07 (401,94 összegképletre: számított %: C 53,80; H 6,02; Cl 8,82; N 3,49; talált %: C 53,63; H 6,26; Cl 8,79; N 3,56. IR(KBr): 2920; 1755; 1680 cm-1. 'H-NMR (CDCls): 8 1,2 t (6H); 3,72 s (6H); 4,08 q (4H); 4,17 s (2H); 4,56 s (2H); 4,95 s (1H); 6,2—6,6 m (2H) + 6,95—7,25 m (1H). d) 35 g (0,087 mol), az Ijc példa szerint előállított dietil- [N- (2,4-dimetoxi-benzil)-N - (klór-acetil)-amino-malonát]-ot 15,9 ml (11,4 g; 0,113 mól) trietil-aminnal 200 ml vízmentes benzolban 8 órán át forralunk. Az elegyet 100 ml vízzel^ 100 ml híg sósavval, majd ismét 100 ml vízzel kirázzuk, a benzolos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 28,4 g (89 %) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Op.: 175—180 °C (0,1 Hgmm). Elemanalízis a C18H23N07 (365,38) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,24; H 6,24; N 3,54. IR(KBr): 2900; 1760—1720 cm“1 HI-NMR (CDCLj): 8 1,15 t (3H); 1,25 t (3H); 3,25 s (2H); 3,7 s (6H); 3,8—4,25 m (4H); 4,50 s (2H); 6,3 m (2H) + 7,0 d (1H). ej 60,2 g (0,18 mol), az lfó példa szerint előállított dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benziI)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát j-ot 70 ml dimetil-szulfoxidban 12,7 g (0,22 mol) nátrium-klorid és 6,5 ml (0,36 mól) víz jelenlétében 6 órán át 170—180 °C-os olajfürdőn keverünk. Az elegyet 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, ötször 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletből az etil-aeetátot ledesztilláljuk. Kitermelés: 47,6 g (90%) etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] Fp.: 170—176 °C (0,15 Hgmm) Elemanalízis a C15H19N05 (293,32) összegképletre: számított %: C 61,42; H 6,53; N 4,77; talált %: C 61,25; H 6,87; N 4,58. IR (film): 2900; 1750—1725 cm-1. f) 5,80 g (0,020 mol) az lje példa szerint előállított etil- [I-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] 25 ml etanollal készült oldatához 0,88 g (0,022 mol) nátriumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk. A keletkező oldatot 2 órán át keverjük, majd háromszor 20 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist pH = 2-ig savanyítjuk tömény vizes sósavval és háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletből a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a leszűrt sárgásfehér kristályos anyagot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,0 g (75,4%) l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -oxo-2-azetidin-karbonsav. Op.: 124—125 °C. Elemanalízis a C13H15N03 (265,26) összegképletre: számított %: C 58,86; H 5,70; N 5,28; talált %: C 58,83; H 5,93; N 5,49. IR(KBr): 3500—2300, 1735, 1695 cm"1. g) 13,2 g (50 mmol), az ljf példa szerint előállított l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarbonsavat 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 7,3 ml (52,5 mmol) trietil-amint, majd jeges hűtés és keverés közben 5,0 ml (52,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet —15 °C-ra hűtjük, 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőfokon, argon gáz atmoszférában a képződött trietil-amin sót kiszűrjük. A szűrlethez 22,5 g (150 mmol) diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra eltelte után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml benzolban oldjuk és oszlopkromatografáljuk (Adszorbens: 150 g Kieselgel 60, 0 0,063—0,2000 mm; eluálószer: benzol-aceton =7 : 2). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 10,5 g (73 %) 4-(diazo-acetil) l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon. Op.: 90—91 °C. Elemanalízis a Cl4H15N304 (289,28) összegképletre: számított %: C 58,12; H 5,23; N 14,52; talált %: C 58,24; H 5,45; IR(KBr): 2100, 1740, 1625 cm'1. h) 2,0 g (6,94 mmol) az Ijg példa szerint előállított 4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán és 50 ml víz ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
