186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
2 186986 3 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R1 hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az előállított vegyületek a (+)-Thienamyein, a racém PS—5 és rokonvegyületeik gyártásközi termékei. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű yegyiiletet N. Ikota és munkatársai [Heterocyeles, 14 (8), 1077 (1980)] állították elő a következőképpen: L-aszparaginsavból többlépéses reakcióval metil-(l-benzil-4-oxo-2-azetidinacetát)-ot szintetizáltak, majd ezt l-benzil-4-oxo-2-azetidin-ecetsavvá hidrolizálták. A kapott vegyületről a benzilcsoportot reduktive (fém nátrium, folyékony ammónia) eltávolították, a karboxil-csoportot megvédték (benzhidril-észterré alakítás), majd a benzhidril-csoport eltávolítása után kapták az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.- Az eljárás hátránya, hogy a benzilcsoport reduktív eltávolítása iparilag praktikusan megoldhatatlan. Az R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítását T. Kametani és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I. 2228 (1981)] végezték el a következőképpen: 4-acetoxi-3-etil-azetidin-2-ont lítiumbutiláttal és hexametil-diszilánnal reagáltattak, majd a kapott vegyületet elhidrolizálták. Ennek a reakcióútnak a hátránya a gyenge (10 körüli) kitermelés, es ipari megvalosithatósaga kérdéses. Az Ikota cikk egyébként ismerteti az előállított vegyület Thienamycinné, a Kametani cikk pedig az előállított vegyületek PS—5-té történő átalakítását is. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből is előállíthatok. A (III) általános képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként fenilcsoportot, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent. Ez a védőcsoport előnyösebb reakciófeltételek között távolítható el, mint az Ikota-eljárásban a benzilcsoport, és a reakció ipari körülmények között lényegesen jobb összkitermeléssel zajlik le, mint a korábbi eljárások esetében. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és azokat a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésben védjük, előállításmódjukat azonban a jelen bejelentés példáiban is ismertetjük. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben R1 hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — oly módon, hogy egy III általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként fenilcsoportot, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent — önmagában ismert módon szelektíven eltávolítható X-csoportot szolgáltató észterezőszerrel reagáltatunk, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületből, ahol R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és X szelektíven eltávolítható észterezőcsoport — az X csoportot lehasítjuk. A találmány értelmében egy (III) általános képletű azetidinon-ecetsavat valamely, szelektíven eltávolítható X-csoportot szolgáltató észterező-szerrel reagáltatunk. Célszerű reduktive eltávolítható X-csoportot, főként arilmetil- vagy diarilmetil-csoportot szolgáltató észterező-szereket alkalmazni. Legalkalmasabb észterező-szernek a fenil-diazometánt, vagy difenil-diazometánt találtuk. A kapott észtert ezután a reakcióelegyből kívánt esetben kinyerjük, vagy az észter izolálása nélkül az amid-védőcsoportot lehasítjuk. Az amidcsoportot védő R szubsztituens eltávolítására, ha az dimetoxi-benzil-védőcsoport, peroxi-diszulfát típusú vegyületet, előnyösen kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfátot (K2S208, Na2S208) alkalmazunk. A reakciót valamely, kb. 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. A kapott (II) általános képletű vegyületek közül az R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek újak. Az előállított (II) általános képletű vegyületekből ezután a X-észterezőcsoportot reduktive, előnyösen katalitikus hidrogénezés útján lehasítjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa (4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav 1,48 g (5 mmól) benzhidril [(4-oxo-2-azetidinil)-acetát], 0,15 g száraz csontszenes, 8 % palládiumot tartalmazó katalizátor és 30 ml vízmentes etanol elegyét hidrogén atmoszférában keverjük 10 órát. Mikor a hidrogén-fogyasztás leállt, a katalizátort kiszűrjük, 10 ml vízmentes etanollal mossuk és a szűrletet 30-—40 °C-os vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A színtelen olajos-kristályos keveréket háromszor 20 ml éterrel szűrőre visszük, majd megszárítjuk. Kitermelés: 0,64 g (100 %) cím szerinti vegyület. Op.: 215 °C (bomlik) Elemanalízis a C5H7N03 (129,12) összegképletre: számított %: N 10,85; talált %: N 10,68. IR(KBr): 3500—2400, 3200, 2900, 1750, 1690 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. I. módszer a) 109,7 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mol) nátrium[tetrahidrido-borát (III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel, G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-aceton =9:1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2X200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 122 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
