186983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-pregnén származékok és sóik előállítására
6 186983 7 Az előző lépésben előállított termékből 100 g-t feloldunk 54,5 cm3 etilénglikol és 22 cm3 etil-orto-formiát keverékében, majd az oldatot inert atmoszféra alkalmazása mellett felmelegítjük 50 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 220 mg p-toluol-szulfonsav monohidrátot és 3 órán keresztül keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük 20 °C hőmérsékletre és keverés közben vízzel mossuk, 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 12 g kívánt terméket kapunk. Op.: ~ 200 °C. G) lépés: 3a-metilamino-5-pregnén-20-on (N-metil-holamin) és hidrogén-klorid-sója 1,145 g alumínium- és lítium-hidrid-et szuszpendálunk 110 cm3 tetrahidrofuránban, inert atmoszféra alkalmazása mellett, majd 30 pere múlva 6,51 g B) lépésben előállított termék tetrahidrofurános oldatát adagoljuk a keverékhez reflux mellett. 1 óra 5 percig reflux alatt tartjuk a keveréket, majd 15—20 °C hőmérsékleten 15 cm3 vizet adagolunk óvatosan a keverékhez, majd 15 cm3 tömény sósavat és a keverést 1 óra 45 percig folytatjuk. Ezután a keveréket meglúgosítjuk 25 cm3 káliumhidroxid és 5 cm3 tömény ammónia hozzáadásával, további 10 percig keverjük, majd 100 cm3 Seignette só-oldatot adunk a keverékhez. Ezt követően a reakciókeveréket dekantáljuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd nátriumklorid telített vizes oldatával átmossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás mellett kiszárítjuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,07 g kívánt terméket kapunk. Op.: 139 °C. Hidrogén-ldorid-só előállítása 1,5 g bázist feoldunk 30 cm3 etil-acetátban 25—30 °C hőmérsékleten, majd feleslegben sósav etil-acetátos oldatát adjuk az oldathoz. Ezután a terméket jéggel lehűtjük, etil-acetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomás mellett szárítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,31 g kívánt terméket kapunk. Op.: ~270 °C. C22H36H0C1(M = 365,99) képletre az analízis eredményei: 0% H % N % Cl% számított: 72,20 9,91 3,83 9,69 mért: 72,4 10,1 3,8 9,7 2. példa 2-amino-N-metil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-acetamid és fumarát-sója A) lépés: 2-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-N-metil-acetamid 4,43 g 1. példa szerinti bázist feloldunk 130 ml kloroformban és inert atmoszféra alkalmazása mellett hozzáadunk 27 cm3 trietil-amint és 5,6 g N-(benziloxi-karbonil)-glicint (Z gliein) majd 20 percen belül keverés közben 3,89 g 2-klór-N-metil-piridinium-jodidot. 1 óra múlva további 800 g piridinium-sót adagolunk a keverékhez, és 20 perc múlva újabb 400 mg piridinium-sót adagolunk és 20 percig keverjük. Ezután 1 n sósavval, majd 1 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer:metilén-klorid: etil-acetát = 9 : 1 elegy) és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5,8 g kívánt terméket kapunk. Op. : 130—150 °C. B) lépés: 2-amino-N-metil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)--acetamid és fumarát-sója 6,2 g A) lépésben előállított terméket feloldunk 60 cm3 tetrahidrofuránban inert atmoszféra alkalmazása mellett. Ezután 1,2 g palládiumos szenet adunk hozzá és hidrogént buborékoltatunk át az elegyen. Két óra múlva a reakciókeveréket leszűrjük, a katalizátort metilén-kloriddal átmossuk és kiszárítjuk. Ilyen módon 4,55 g kívánt, gyantaformájú terméket kapunk. Fumorát-só előállítása 1 g fent leírt módon előállított bázist feloldunk 4 cm3 forró etanolban 95 °C hőmérsékleten. Az oldathoz hozzáöntjük 95 °C-os 560 mg fumársav 6 cm3 etanolos oldatát, megindul a kristályosodás, 1 órán keresztül jégfürdőn tartjuk, majd leszivatjuk. Jeges etanollal mossuk, 60 °C-on vákuum alatt szárítjuk. Ily módon 2,02 g kívánt szemi-hidrát-sót kapunk. Op.: 160 °C. C24H38N202, CAO,, 1/2 H20 (M= 511,63) képletre az analízis eredményei : C% H % N % számított: 65,73 8,67 5,47 mért: 65,6 8,5 5,4 3. példa (2S)-2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid és hidrogén-klorid-sója A) lépés: 2- [ ( 1,1-dim etil-etoxi)-karbonil-amino ]-N- (20- oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid 3,15 g holamint és 2,08 g terc-butiloxi-karbonil-L- danint (BOC L-alanin) feloldunk 75 cm3 kloroform és 15 cm3 pridin keverékében inert atmoszféra alkalmazása mellett, majd a reakciókeverékhez hozzáadunk 2,1 g l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbo-diimid-hid'oklorátot és 1 óra 15 percig keverjük. A terméket 2 n sósav vizes oldatával, majd nátrium-bikarbonát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomás mellett. Szilícium-dioxid-oszlopon kromatograf áljuk (eluálószer : benzol(metil — etil-keton = 1 : 1) Ily módon 4,5 g kívánt, olajszerű terméket kapunk. B lépés: (2S)-2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propionamid hidrogén-klorid-sója 4,5 g 4) lépésben előállított terméket keverés közben, inert atmoszféra alkalmazása mellett feloldunk 30 cm3 2 n füstölgő sósav metanolos oldatában. A terméket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 30 cm3 etil-acetátból átkristályosítjuk és leszívatjuk. Ezután a terméket reflux mellett feloldjuk 15 cm3 met mólban, majd leszűrjük. 50 cm3 etil-acetát hozzáadása után az oldat térfogatát szívatással a felére csökkentjik, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 2,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 260 °C. C24H39C1N202 (M = 423,03) képletre az analízis eredményei 0% H % N% Cl% számított: 68,14 9,29 6,62 8,38 mért: 68,4 9,3 6,5 8,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 « 50 55 60 4
