186983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-pregnén származékok és sóik előállítására
4 18698?. 5 Könnyen lehasítható védőcsoportként megemlíthető például kívánt esetben a benziloxikarbonil-csoport (Z) vagy a terc-butiloxi-karbonilcsoport (BOC). A könnyen lehasítható védőcsoport eltávolítására előnyösen lehasítószerként savat, például sósavat használunk, és a lehasítást például sósav alkoholos oldatának segítségével vagy vízmentes sósav segítségével végezhetjük oly módon, hogy utóbbi vegyületeket nitrometánban buborékoltatjuk. Használhatunk ezenkívül savakat, például paratoluol-szulfonsavat, hangyasavat, vagy trifluorecetsavat is. Palládium jelenlétében hidrogént is használhatunk a (Z) védőcsoport eltávolítására. A (II) általános képletű amin karbamátját halogénhangyasav-alkilészterrel, különösen az etilészterrel állíthatjuk elő, ezután a karbamátot pl. litium-alumínium-hibriddel rekukáljuk. Abban az esetben, ha X jelentése (1) képletü csoport, akkor szükséges a 20-helyzetű keton megvédése etilénglikol segítségével, majd a ketált a redukció után hidrolizálni kell, például ásványi savval, így sósavval. Az (I) általános képletű származékok bázikus természetűek, kivéve azokat a származékokat, ahol R2 jelentése alkoxikarbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű származékot sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A sókat a megfelelő bázisok izolálása nélkül állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen alkalmasak immún-reakciók kiváltására. Ezeket a tulajdonságokat az alábbi kísérleti részben írjuk le. Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy a 3-amino-5- pregnén-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazzuk. Gyógyszerként tekinthetők előnyösen azok a jelen találmány szerinti (I) általános képletű új 3-amino-5- pregnén-származékok, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy a-aminosavból levezethető csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése (1) vagy olyan (2) képletű csoport, ahol a hidroxilcsoport 20 a-helyzetű, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói. Különösen előnyösek az alábbi származékok: 2-amino-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-acetamid, (2S)-2-amino- N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-propion-amid és 3a-metilamino-5-pregnén-20-on, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például bizonyos limfociták hiányából adódó autóimmún betegségek kezelésére használhatjuk, ezek lehetnek egy szerv kötőszövetének nem specifikus megbetegedései, például artritisz vagy szisztémás lupusz eritematozus, vagy a szerv specifikus betegségei is lehetnek, például pajzsmirigygyulladás, pemfigus vagy haemolizáló anaemia. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket az antibioterápiában kiegészítő kezelésre vagy rákellenes kemoterápiában használhatjuk. A származéktól függően a szokásos dózis a kezelendő betegtől és a panasztól függően változhat, pl. 10 mg— 1 g-ig naponta orális adagolásnál emberen, a 4. példában használt származék esetében, ha azt antibioterápiában használjuk adjuvánsként. Az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a nevezett származékokat, vagy azok sóit tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények az emésztőrendszeren keresztül vagy parentálisan juttathatók a szervezetbe. Ezek a gyógyszerkészítmények szilárd vagy folyékony formában állíthatók elő, ilyen formák a humángyógyászatban szokásos gyógyszerkiszerelési formák, például sima vagy bevonatos tabletták, gélek, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények, melyek előállítása a szokott módon történik. A hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze. Ilyen segédanyagok például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok különböző nedvesítő-, iiszpergáló- vagy emulgeálószerek és tartósítószerek. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X jelentése (2) képletű csoport, a következőképpen állíthatjuk elő; valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyet pl. a 837180 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő, alkáli fém, például nátrium segítségével redukálunk, alacsony szénatomszámú alifás alkoholos közegben, és így (YI) általános képletű terméket kapunk — ahol a hullámvonal jelentése a fenti. A kapott termék 20 a- és 20 ß-izomerek keveréke, amelyeket például úgy választunk el, hogy előállítjuk az alkohol és amin trifluoracetil-származékát, azt kromatografáljuk, majd az elválasztott izomerekről a trifluoracetil-csoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. A (II) általános képletű termékek ilyen módon történő előállítását a kísérleti részben mutatjuk be. A találmány további részleteit példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 3 oc-metilamino-5-pregnén-20-on-hidroklorid A) lépés: etil-N-(20-oxo-5-pregnén-3a-il)-karbamát 6 g 3a-amino-5-pregnén-20-ont (holamin) feloldunk 100 cm3 metilén-kloridban, majd 22 ml I n vizes nátdum-karbonát-oldatot adagolunk 5—10 °C-on, majd 10 percen belül 2 cm3 etil-kloroformátot adagolunk és 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot megsavanyítjuk 15 cm3 2 n vizes sósav üozzáadásával, majd dekantáljuk. Ezután a szerves fádst vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot feloldjuk 70 cm3 etil-éterben, megszántjuk. Ilyen módon 6,25 g kívánt terméket kapunk. Op.: 202 °C. B) lépés: etil-N-20,20-etiléndioxi-5-pregnén-3a-il)-karbamát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 * 50 55 60 3
