186983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-5-pregnén származékok és sóik előállítására
2 186983 3 A találmány tárgya eljárás új 3-a-amino-5-pregnénszármazékok és ásványi vagy szerves savakkal képezett sóinak előállítására. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és azok savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben X jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, ahol a hullámvonal azt jelöli, hogy a megfelelő csoport «- vagy [^-konfigurációjú, R' jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése (1) képletű csoport, metilcsoport is lehet, R= jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy természetes a-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomból eltérő. Az (T) általános képletű vegyületekben és az alábbiakban előnyösen a 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, metoxi-, etoxi-, vagy propiloxikarbonil-csoportot jelenthet. Az a-aminosavakból levezethető csoportok a következők lehetnek: Ala, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, fîlu, (Un, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, Pro, Xva, Nie, Orn; ezek az aminosavak T) vagy L formában fordulnak elő, valamint a Gly. Általánosan elfogadott, hogy az a-aminosavak TI vagy L konfigurációjúak lehetnek, így például az Alá megnevezés az alanin P> vagy L formáját jelenti. A jelen találmányban az IUPAC nómenklatúrát használjuk, amelynek szabályai megtalálhatók a Biochem. T. 126, 773—780, (1972) irodalmi helyen. Az ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sók például sósavval, hidrogénbromiddal salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoésawal, maleinsavval, f umársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval, aszparaginsawal, alkán-szulfonsavakkal, például metán- vagy etánszulfonsavval, aril-szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluolszulfonsavval és aril-karbonsavval képezett sók. A találmány tárgyát képező eljárás szerint előállított termékek közül kiemeljük azokat a fenti (1) általános képletű származékokat, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóit, ahol az (1) általános képletben Li1 hidrogénatomot jelent, R2 a-aminósavból levezethető gyököt jelent. Ezek közül különösen azokat a származékokat emeljük ki, amelyekben az (f) általános képletben X jelentése (1) vagy olyan (2) képletű csoport, amelynek hidroxilcsoportja 20 a-helyzetfi, még közelebbről a 3a-metilamino-5-pregncn-20-ont és más származékokat, amelyeket a példákban előállítottunk. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyiiletek származékait és savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyiiletek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és X jelentése a fenti, egy (II) általános képletű amint — a képletben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy (III) általános képletű halogeniddel — a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R’2 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — reagáltatunk, a kapott terméket izoláljuk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy természetes a-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti, egy (II) általános képletű amint — a kéjfietben X és azon belül a hullámvonal jelentése a fenti — egy természetes a-aminosavval reagáltatunk, amelyet előzőleg savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal megvédünk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket izoláljuk és adott esetben sóvá alakítjuk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (1) képletű csoport, a (II) általános képletű amint — a képletben X jelentése a fenti — egy klórformiáttal reagál ta tjük, majd a 20-oxocsoport átmeneti védése után redukáljuk, a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben ca) sóvá alakítjuk, vagy eb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és X jelentése a fenti és R2 jelentése egy természetes a-aminosavból levezethető aminoacil-csoport, egy természetes a-aminosavval — amelynek aminocsoportját savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható védőcsoporttal védjük — reagáltatjuk, a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint. a) A (II) általános képletű amin és (ITT) általános képletű halogenid reakcióját savmegkötőszar, különösen alkálifém-hidroxid, -karbonát, -bikarbónát, -acetát (például kálium-) vagy alkáliföldfém-karbonát (például kalcium-) vagy tercier amin (például trialkilamin vagy piridin) vagy alkálifém-alkoholát (például nátriumetilát) jelenlétében végezzük. A reakciót inert oldószerben vagy szuszpenzióközegben, például dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban hajthatjuk végre. A (TI) általános képletű amin vagy az R2 helyén hidrogénatomot és R1 helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a-aminosav, illetve a könnyen lehasítható védőcsoporttal védett aminosav reakcióját kondenzálószer jelenlétében végezzük. A kondenzálószer szerepe ebben az esetben az, hogy az aminosav savcsoportját aktiválja. Kondenzálószerként a (3) képletű karbodiimidet használjuk, ahol A, és B, jelentése adott esetben dialkil-amino-csoportot tartalmazó 1—8 szénatomos alkilesoport vagy cikloalkil-csoport. Karbodiimidként megemlíthetjük például a diciklohexil-karbodiimidet vagy az l-etil-3-(3—dimetilaminopropil)-karbodiimidet, a két említett vegyület közül az utóbbi az előnyösebb. Használhatunk ezenkívül 2-klór-N-metil-pridiniumhalogenidet, például jodidot is. Alkalmazható továbbá a klórhangyasav-alkilészter, például a klórhangyasav-metil-, -etil-, vagy -izobutilészter és valamely alkil-pirofoszfit, például etil-pirofoszfit is. 5 10 15 20 25 30 35 10 15 50 55 '30 2
