186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
4 186977 5 köztitermékek a piroxicamnak a korábban ismertetett eljárásokkal történő előállításához. Az (la) általános képletű vegyületek előállítására a fentiekben ismertetett eljárásnak szintén az az előnye, hogy nagy hozammal hajtható végre és hogy nincs szükség a 4-hidroxi-2 H-l,2-benzotiazin-gyűrürendszer metilezésére. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek közül tehát előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében X klóratomot és Rí metoxi- vagy 2-metoxi-etoxicsoportot jelent. Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon oxo- vagy enol-tautomerek formájában lehetnek. Szakember számára az is érthető, hogy ezek a tautomer formák egymással ekvivalensek. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mindkét formát, mégha csak az egyiket említjük is. Visszatérve az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek reagáltatására, ez a reakció a B reakcióvázlattal szemléltethető. A reagáltatás végrehajtása során egy mól (V) képletű metil-szacharint egy mól (VI) általános képletű halogén-ecetsav-észter- vagy halogén-acetamid-származékkal reagáltatunk. Bár mindkét reaktánsból ekvimoláris mennyiségre van szükség, előnyösnek bizonyul, ha a (VI) általános képletű vegyületet fölöslegben használjuk. Különösen előnyös, ha ez a fölösleg 100%-ra rúg. Még nagyobb fölöslegek is alkalmazhatók, ezeknek azonban már nincs befolyásuk, vagy csak éppen hogy befolyásolják az előállítani kívánt termék hozamát. Az (V) képletű metil-szacharin és a (VI) általános képletű halogén-ecetsav-származékok reagáltatásához egy fém-hidridet is használunk. Egy mól N-metil-szacharinra vonatkoztatva két mól fém-hidridet hasznosítunk. Bármiféle fém-hidridet használhatunk, előnyös azonban az alkálifém-hidridek használata, minthogy az utóbbiak kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy könnyen előállíthatok. A fém-hidridek mellett más bázisok — ha a fém-hidridekre előírt módon hasznosítjuk őket—is hasznosíthatók az említett kondenzációs reakció elősegítésére, így tehát bázisként használhatunk alkálifém-alkoholátokat, kálium-hexametil-diszilazánt és kálium-diizopropil-amint. A reagáltatáshoz a reaktánsokkal szemben közömbös oldószert hasznosítunk. Ugyanakkor az oldószerrel — vagy oldószerek elegyével — szemben azt a követelményt támasztjuk, hogy a reakció végbemeneteléhez szükséges mértékben szolubilizálja a reaktánsokat, viszont semmiképpen ne lépjen velük, illetve a képződő termékkel reakcióba. Ugyanakkor ezeknek az oldószereknek nagymértékben polárisaknak kell lenniük, vagyis az (e) dielektromos konstans értéke esetükben egyenlő vagy nagyobb 35-nél. Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező oldószerek közé tartozik az előnyös dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-amid, dimetil-szulfoxid és az l-metil-2-pirrolidon. Ami a reagensek adagolásának sorrendjét illeti, előnyösen a fém-hidridet adjuk hozzá a reaktánsoknak a közömbös oldószerrel alkotott oldatához. A gyakorlatban közelebbről úgy járunk el, hogy a célszerűnek tartott reakcióhőmérsékletre előmelegített reakcióelegyhez 1—2 óra leforgása alatt adjuk hozzá a fém-hidridet, vagy pedig olyan sebességgel, hogy a hidrid adagolása során felszabaduló hőmennyiség ne okozza a reakcióelegy túlmelegedését. Ami a reakcióhőmérsékletet illeti, a reagáltatást mintegy 25 °C és mintegy 70 °0 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ugyan az említett tartományon kívül eső hőmérsékleteken végrehajtott reagáltatás eredményeképpen is képződik termék, azonban ezek a hőmérsékletek hátrányosan hatnak a termékre anélkül, hogy lenne ugyanakkor valamilyen kedvező hatásuk. A fémhidrid adagolását követően rendszerint 2—6 órán át tartjuk fenn a célszerű reakcióhőmérsékletet a reakció teljessé válásának biztosítása céljából. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet hirtelen hideg 5%-os sósavoldatba öntjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, vagy pedig a vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása útján, vagy pedig az előbb említett szűréssel kapott terméket a hagyományos módszerek valamelyikével tisztíthatjuk, vagy pedig tisztítás nélkül egy következő lépésben piroxicammá alakíthatjuk. Az (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reagáltatást a C reakcióvázlattal illusztráljuk. A 0 reakcióvázlatban X és Rj jelentése a korábban megadott. Ennek a reagáltatásnak a végrehajtása során egy mólekvivalens (ÍI) általános képletű 1,2-benzizoszulfonazc 1-származékot egy mólekvivalens fém-hidriddel reagáltatunk, egy poláris közömbös oldószerben. Bármely fém-hidridet használhatunk, azonban előnyös az alkálifém- és alkáliföldfém-hidridek használata, hiszen ezek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy könnyen előállíthatok. Különösen előnyös a nátrium-hidrid, kálium-hidrid és kalcium-hidrid használata. Ezt a reagáltatást is közömbös oldószerben hajtjuk végre. Itt is az oldószerrel — vagy oldószerek elegyével szemben azt a követelményt támasztjuk, hogy a reakció végbemeneteléhez szükséges mértékben szolubilizáija a reaktánsokat, viszont semmiképpen ne lépjen velük, illetve a képződő termékkel reakcióba. Ugyanakkor ezeknek az oldószereknek is nagymértékben polárisaknak kell lenniük, vagyis az (e) dielektromos konstans értéke esetükben egyenlő vagy nagyobb 35-nél. Előnyös oldószerként itt a dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, l-metil-2-2pirrolidont vagy a hexametil-foszforsav-amidot említhetjük. Ami a reagensek adagolásának sorrendjét illeti, a kiindulási 1,2-benzizoszulfonazolnak a közömbös oldószerrel készült oldatához adjuk hozzá a megfelelő fém-hidridet, vagy pedig a fém-hidridnek a közömbös oldószerrel készült szuszpenziójához adjuk hozzá az 1,2- -benzizoszulfonazolnak a közömbös oldószerrel készült oldatát. A reaktánsok kombinálását követően a reakcióelegyet mintegy 25 °C és mintegy 50 °C közötti reakcióhőmérsékletre melegítjük. Bár az említett tartományon kívül eső hőmérsékleteken végrehajtott reagáltatások eredményeképpen is képződik termék, az ilyen hőmérsékletek hátrányosan befolyásolják a termék hozamát és tisztaságát, anélkül, hogy bármilyen más előnyt nyújtanának. Az említett hőfoktartományon belül vég5 10 15 20 25 35 30 40 45 50 55 60 3
