186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
6 186977 7 rehajtott reagáltatás esetén a reakció 0,5—3 órán belül teljes. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet hirtelen hideg 5%-os sósavoldatba öntjük, majd a terméket kiszűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerbe, például metilén-kloridba extraháljuk. Az extraháló oldószer elpárologtatása vagy a szűrés útján kapott terméket ismert módon tisztíthatjuk vagy tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk piroxicam előállításában. Ennél a reagáltatásnál kiindulási anyagként előnyösen X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, oldószerként dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot és fém-hidridként nátrium-hidridet használunk. Különösen előnyös olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek használata, amelyek képletében Rj jelentése metoxi- vagy 2-metoxi-etoxicsoport. A (II) általános képletű vegyületek a D reakcióvázlatban bemutatott módon, egy mól (V)képletűN-metil-szacharint egy mól megfelelő (Via) általános képletű halogén-ecetsav-észterrel két mólekvivalens fém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, reagáltatva állíthatók elő. A reagáltatást a gyakorlatban úgy hajtjuk végre, hogy az N-metil-szacharin tetrahidrofurános oldatához két mólekvivalens nátrium-hidridet adunk, majd az így kapott elegyet közel 40 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyhez mintegy 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk az adott (Via) általános képletű halogén-ecetsav-alkilésztert vagy -2-metoxi-etilésztert. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet több órán át 40— 50 °C-on tartjuk. A reakció befejeződését követően a reakcióelegyet hideg 5%-os sósavoldathoz adjuk, majd a képződött 2-(2-metil-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,2-benzizoszulfonazol-3-il) -2 -halogén -ecetsav -alkilésztert vagy -2-metoxi-etilésztert kiszűrjük és szárítjuk vagy pedig vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük. Kívánt esetben egy így kapott köztitermék hagyományos módon tisztítható. A (II) általános képletű vegyületek közül tehát előnyösek azok, amelyek képletében X jelentése klóratom. Különösen előnyös a 2-(2-metil-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,2-benzizoszulfonazol-3-il)-2-klór-ecetsav-metilészter és a 2-(2-metil-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,2-benzizoszulfonazol-3-il)-2-klór-ecetsav-2-metoxi-etilészter. A gyulladásgátlóként ismert piroxicamtól eltekintve a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a leírásban és/vagy a korábban említett szakirodalomban ismertetett módon piroxicammá alakíthatók. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A magmágneses rezonanciaspektrumot (továbbiakban: NMR-spektrum) 60 MHz-en deuterokloroformban (CDC13), perdeutero-dimetil-szulfoxidban (D6—DMSO) vagy deutérium-oxidban (D20) vettük fel — ha csak másképpen nem jelezzük —, és a csúcsokat tetrametil-szilán vagy 2,2- -dimetil-2-szilapentán-5-szulfonsav-nátriumsó belső standardhoz képest ppm-ben adtuk meg. A csúcsok alakját illetően a következő rövidítéseket használjuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett és m = multiplett. 4 2 -Metil -4 -hidroxi -1 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav--l,l-dioxid-2-metoxi-etilészter [(I) általános képletű vegyület, Y jelentése —OCH2CH2OCH3] A) lépés 2-Klór-ecetsav-2-metoxi-etilészter 8.0 g (0,11 mól) piridin és 7,6 g (0,1 mól) 2-metoxi-etanol 35 ml metilén-kloriddal készült, hideg oldatához 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 11,2 g (0,1 mól) 2-klór-acetil-klorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét —5 °C és + 5 °C között tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 0 °C-on további 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 50-50 ml vízzel kétszer extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, majd 50 ml kloroformmal mossuk. Ez utóbbi kloroformos oldatot és az eredeti szerves fázist összeöntjük, majd 50 ml 5%-os réz(II)-szulfát-oldattal mossuk. Az ekkor kapott mosófolyadékot 25 ml kloroformmal mossuk, majd az így kapott kloroformos fázist az eredeti szerves fázishoz adjuk. Végül a szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldatt al mossuk, aktívszénnel és vízmentes magnézium - -szulfáttal kezeljük, szűrjük, olajjá bepároljuk és desztilláljuk, 14,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva, amelynek forráspontja 80—82 °C. B) lépés 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav--1,1 -dioxid-2-metoxi-etilészter 3.0 g (0,015 mól) N-metil-szacharin és 2,3 g (0,015 mól) klór-ecetsav-2-metoxi-etilészter 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 40 °C-on 2 óra leforgása alatt 810 mg (0,033 mól) nátrium-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 40—50 °C-on 2 órán át keverjük és ezután 5%-os sósavoldatba öntjük. A kapott szuszpenziót 100—100 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá (4,1 g) bepároljuk. Az olajat úgy tisztítjuk, hogy 5 ml acetonban oldjuk, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 125 ml 0,25 n sósavoldathoz. A kapott szuszpenziót több órán át keverjük, majd szűrjük és a kiszűrt csapadékot szárítjuk. így 2,6 g mennyiségben (55%) a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amely nem különböztethető meg a 191 716. számú, 1980. szeptember 29-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli bejelentésünkben említett azonos terméktől. 1. példa 2. példa 4 -Hidroxi -2 -metil -N -(2 -piridil) -2 H -1,2 -benzotiazin - -3-karboxamid-l,l-dioxid (piroxicam) Adagolótölcsérrel, visszafolyató hűtővel és szabályozható anyagelvételre alkalmas desztilláló feltéttel ellátott 1 literes lombikba bemérünk 28 g (0,089 mól) 5 10 15 2ü 25 30 35 40 45 50 55 60
