186971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükozik-antraciklin-származékok 3' -dezamino-analógjainak és az azokat tartalmazó antibiotikumoknak az előállítására
2 186971 3 A találmány tárgya eljárás új glükozid-antraciklin antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a daunorubicinnal és a doxorubicinnal vannak rokonságban. A daunorubicin és a doxorubicin ismert és használt antibiotikumok, és a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a 3\4’-diepi-daunorubicin és a 3’,4’-diepidoxorubicin szintén ismert, a 4 112 076 számú USA- beli szabadalmi leírásban leírt vegyületek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú új antraciklin-glükozidok — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R2 jelentése a (II) vagy (III) képletű — L-piranozilcsoport — előállítására. Ezek az antraciklin-glükozidok neutrális glükozidcsoportot, így 2,3,6-tridezoxi-a-L-glicero-hexapiranozid-4-urozilt [a-L-cinerulozil, (II)], vagy 2,6-didezoxioc-L-arabino-hexapiranozilt (III) tartalmaznak, és az alább felsoroltak szerint nevezzük őket: 1. 3’-dezamino-4’-dehidro-daunorubicin (I): Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (II) csoport; a későbbiekben ezt I—A vegyületnek nevezzük): 2. 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicin [(I): R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (III) csoport; a későbbiekben ezt I—B vegyületnek nevezzük]; 3. 3’-dezamino-4’-dehidro-doxorubicin (I): Rt jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése (II) csoport ; a későbbiekben ezt I—C vegyületnek nevezzük] ; 4. 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-doxorubicin [(I]: R, jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése (III) csoport, a későbbiekben ezt I—D vegyületnek nevezzük). A találmány szerinti eljárással előállított új antraciklin — glükozidokat a (IV) általános képletű — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — 3’,4’-diepi-daunorubicinből és 3’,4’-diepi-doxorubicinből állítjuk elő. Mindkét vegyület ismert antraciklin-. glükozid, amelyeket a fent említett 4 112 076 számú USA-beli szabadalmi leírás ismertet. A találmány szerinti eljárás új vegyületeit úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű antraciklin-glükozidokat — amelyekben egy axiális aminocsoport egy ekvatoriális hidroxilcsoport szomszédságában helyezkedik el — dezamináljuk, és egy diazotizált intermedier keletkezése után a C—4’ pozícióból kiinduló hidrid elvándorlás eredményeképpen megkapjuk az I—A és I—C vegyületeket és a C—3’ pozícióban egy egyszerű nukleofil víztámadás eredményeképpen pedig megkapjuk az I—B és I—D vegyületeket. A dezaminálási reakciót előnyösen nátrium-nitrittel hideg vizes-savas közegben hajtjuk végre, de nitrogéntrioxiddal vagy alkil-nitritekkel hidegvizes vagy alkoholos közegben, szintén végrehajtható a reakció. A találmány szerinti új antraciklin-glükozidok tumorgátló hatást mutatnak. Különösen a 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epidoxorubicin (I—D) mutat jelentős tumorgátló hatást egereken vizsgálva. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, oly módon, hogy az (I) általános képletű antraciklin-glükozidokat gyógyászatilag alkalmazható hígító vagy hordozóanyagokkal keverjük. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre/korlátoznánk. 1. példa 3’dezamino-4’-dehidro-daunorubicin (I—A) és 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicin (I—B) 0,55 g(lmmól) 3’,4’-Diepi-daunorubicin hidroklorid (IV. R1=H)25 ml vízben készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd 0,72 g (7,5 mmól) nátrium-nitritet és 7,5 ml 1 X vizes ecetsavat adunk hozzá, körülbelül 20 pere alatt, részletekben, keverés közben, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. Három óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk a vörös színű csapadékot tartalmazó reakcióelegyet, majd ezután szobahőmérsékletűre melegítjük. A salétromossav felesleg eltávolítása céljából nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül az oldaton, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva amorf szilárd anyagként megkapjuka 3’-dezamino-43-dehidro-daunorubicint (I—A). Olvadáspont: 143—144 °C (bomlás). (a-/2jf= + 190 0 (c = 0,05 metanolban). UV és VIS spektrumok: 2 0^!°H 235, 253, 290, 480, 496 és 530 nm (E]*m 808, 557, 188, 236, 242 és 143). Trr-deszorpciós tömegspektrum: m/z 510 (M+);398 és 562. >H XMR spektrum (CDC13): 1.36 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3-5’)] 1,70—2,40 (m, 6H, H-8. H-2’, H-3’); 2,41 (S, 3H, COOH3)] 2,97 (d, J = 19,5 Hz, 1H’, H-10&x); 3,25 (dd, 19,5 Hz, 1H, H-10eq); 4,09 (s, 3H, OCH3)] 4,40 (q,J=6,5Hz, 111, H-5’)] 4,62 (s, 1H, OH-9)] 5,41 (m, 1H, H-7); 5,87 (t, J=6,0 Hz, 1H, H-l’); 7,30—8,10 (m, 3H, aromás protonok); 13,29 14,01 8 (2s, 2H, OH-6, OH-11). Az oszlopot 97 : 3 arányú kloroform: aceton elegy - gyel tovább eluálva, megkapjuk a 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicint (I—B). Olvadáspont: 165—170 °C (bomlás). (a/“ = +350° (c = 0,025, metanolban). UV és VIS spektrumok: X °mSH 235, 254, 290, 480, 496 és 530 nm (E ]c%m = 714, 509, 154, 226, 231 és 142). Ter-deszorpciós tömegspektrum: m/z 528 (M+); 398, 362. ‘H NMR spektrum (CDC13): 1.36 (d, J=6, OHz, 3H, CH3—5’); 1,60—240 (m, 411, H-8, H-2’)-, 2,41 (s, 3H, COCH3); 2,86 és 3,30 (2d, J = 19Hz) 2H, II-10)] 3,5—4,0 (m, 2H, H-3’, H-4’)] 4,07 (s, 3H, OCH3)] 4,65 (m, 1H, H-5’)] 5,25 (m, 1H, H-7)] 5,48 (m,lH, H-l’)] 7,30—8,10 (m,3H, aromás protonok), 13,26, 13,98 8 (2s, 2H, OH-6, OH-11). 2. p Ida 3’-df'zamino-4’-dehidro-doxorubicin (I—C) és 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-doxorubicin (I—D) A cím szerinti vegyületek (I—C) és (I—D) előállítását 3’,4’-diepi-doxorubicinből [(IV): R,= OH] kiindulva az 1. példában leírtak szerint végezzük. A 3’-dezamino-4’-dehidro-doxorubicin (I—C) vörös színű porszerű vegyület. Olvadáspont: 140 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
