186971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükozik-antraciklin-származékok 3' -dezamino-analógjainak és az azokat tartalmazó antibiotikumoknak az előállítására

4

186971

5

= + 145° (c= 0,046, metanolban).

UV és VIS spektrumok: X °®°n 235, 254, 290, 480, 496 és 530 nm/E 690, 490, 190, 228, 230, 140).

Tér-deszorpciós tömegspektrum: m/z 526 (M+), 414, 336.13C NMR spektrum (CDC13):

14.9 (C-6’) ; 27,6 (C-2’); 33,1 (C-3’); 33,9 (C—10);

35.9 (C-8); 56,6 (0-CH3); 65,4 (C-14); 68,9 (C-7); 71,3 (C-5’); 76,6 (C-9); 100,3 (C-l’); 118,5 (C-3); 119,8 (C-l, C-4a); 133,7 (C-6a C-lOa C-12a); 135,8 (C-2); 155,6 (C-ll); 156,1 (C-6); 161,0 (C-4); 186,9 (C-5, C-12); 210,3 (C-4’) és 213,9 S (C-13).

Hasonló módon, a kapott 3’-dezamino-3’-hidroxi- 4’-epi-doxorubicint (I—D) is vörös színű, porszerű vegyületként kapjuk meg.

Olvadáspont: 176—180 °C (bomlás).

(a)n= +28° (c+0,046, metanolban).

UV és VIS spektrumok: X 235, 254, 290, 480, 496, és 532 nm.

(E^ = 674, 478, 186, 223, 228 és 148). Tér-deszorpciós tömegspektrum: m/z 544 (M+) 414,378,336.

13C NMít spektrum (CD3OD : CDC13, 1 : 1 térfogatarány):

17,8 (C-6’); 33,9 (C-10); 36,3 (C-8); 3,80 (0-2’); 57,0 (OCH3); 65,4 (C-14); 68,8 (C-7); 69,8 (C-3’, C-4’); 77,0 (C-9); 77,9 (C-5’); 101,4 (C-l); 119,3 (C-3, C-4a); 120,3 (C-l); 134,3 és 135,8 (C-6a, C-lOa, C-12a); 136,5 (C-2); 155,7 (C-6, C-ll); 161,6 (C-4);

187,3 (C-12); 187,6 (C-5) és 214,2 8(C-13).

A találmány szerinti eljárással előállított új antraciklin-glükozidok citotoxikus aktivitását He La sejteken in vitro vizsgáltuk. A vegyületekkel való kezelés ideje 24 óra. Daunorubieinnal és doxorubicinnal öszszehasonlítva, az eredmények az alábbi táblázatban láthatók: *■

1. táblázat

Vegyidet

IDsc (ng/i

Daunorubicin HC1

12

I—A vegyidet

350

I—B vegyület

60

Doxorubicin—HCl

11

I—C vegyület

40

I—D vegyület

25

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek némelyike P-388 és L 1210 patkány leukémiára gyakorolt hatását vizsgálva, sokkal jobb eredményeket mutatott, mint a daunorubicin és a doxarubicin, különösen orális adagolásban. A vegyületek különféle patkány leukémiákkal szemben mutatott antitumor aktivitását az alábbi 2., 3. és 4., táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

P 388 leukémiával szemben mutatott antitumor aktivitás

1 napig tartó ip

. kezelés

Vegyület

dózis T/Cd

LTSb

Toxikus

(mg/kg)

%

halál®

Daunorubicind

2,9

170,

0/9, 0/10

0/9, 0/10

150,

4,4

154,

150,

0/8, 0/9,

2/8, 3/9,

155,

0/10

0/10

6,6

145,

0/8, 0/9,

7/8, 5/9,

150,

0/10

0/10

160

I—A vegyület13

30,8

109

0/8

0/8 '

30

127

0/8

0/8

60

160,

0/3, 0/10

0/3, 2/10

165

78

95

0/10

5/10

101

100

1/10

5/10

Doxorubicin®

4,4

170

0/10

0/10

6,6

160

0/10

6/10

I—B vegyület®

15

180

0/5

0/5

20

290

0/5

0/5

26

160

0/5

3/5

Doxarubicin®

4,4

225

0/8

0/8

6,6

290

1/8

0/8

10

300

2/8

0/8

I—C vegyület®

10

170

2/10

0/10

15

180

0/8

0/8

22,5

210

0/8

0/8

33,7

230

1/8

0/8

Doxorubicin1

4,4

245,

0/10, 0/10

0/10,

223

0/10

6,6

255,

1/10,

0/10,

258

0/10

0/10

10

345,

2/10,

0/10,

282

1/10

0/10

I—D vegyület3

6,6

250

1/10

0/10

10

290

3/10

0/10

15

290

3/10

0/10

15

>630,

6/10,

0/10,

>658

6/10

1/10

22,5

>630,

9/10,

0/10,

>658

5/10

2/10

33,7

194

3/10

5/10

50,5

76

1/10

7/10

a = Közepes túlélési idő; a kezeletlen kontrollokat meghaladó %

b = Hosszú ideig túlélők (>60 nap) c = Az elhullott egerek boncolása alapján kiértékelve d = Három kísérlet adatai e = 10 % Tween 80-ban oldva

f = Vízben oldva vagy szuszpendálva; két kísérlet adatai

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3