186969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinszármazékok előállítására
2 186969 3 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű ergolinszármazékok és sóik előállítására. Az I általános képletben C9—C10 szén-szén kötést vagy kettős kötést jelent, R1 jelentése hidrogén-atom vagy egy -CONR3 csoport, ahol R3 metilcsoportot vagy etilcsoportot képvisel, emellett az ~ NH-Rj csoport a- vagy ß-konfigurac ióban állhat és R2 valamely legfeljebb 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport. A találmány szerint előállítható ergolinok önmagukban véve is biológiailag hatásos vegyületek, vagy ilyenek előállításánál köztitermékek lehetnek. Ismert dolog, hogy a lizergsav- és az izolizergsav-hidrazidból Curtius-lebontással a megfelelő aminokat, illetve aminszármazékokat (karbamidszármazékokat, metánokat) lehet előállítani. Ennek az eljárásnak azonban az a hátránya, hogy a hidrazidból képződő azid a reakció körülményei között a konfiguráció tekintetében instabil és az amin vagy az aminszármazék a másik izomerrel szennyezett lesz [lásd: A. Hoffmann, Helv. 30 44 (1947) és F. Troxler, Helv. 30 163 (1947). Azt találtuk, hogy a 8oc-és 8ß-amino-ergolinokat és származékaikat a találmány szerinti eljárással egyszerű módon és igen tisztán elő lehet állítani, mivel a gyűrőrendszer 8-as szénatomján nem következik be izomerizáció. A találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy például 8oc-ergolin-karbonsavamidot valamilyen aprotikus poláros oldószerben oldunk, majd az oldathoz lassan ólom(IV)-acetátot adagolunk, miközben a reakció-hőmérsékletet nem engedjük szobahőmérséklet fölé emelkedni. Ennek érdekében célszerűen külső hűtés közben dolgozunk, amit például jeges vízzel valósítunk meg. Alkalmas oldószerek például az acetonitril, a hexametil-foszforsavtriamid, a dimetil-formamid és a dinietil-acetamid. Ezt követően a reakeióelegyet — amely ilyenkor 8a-ergolin-izocianátot tartalmaz — vízzel reagáltatjuk valamilyen sav, mint például kénsav vagy perklórsav jelenlétében és így 8a-ergolin-amint kapunk, vagy a reakeióelegyet valamilyen reakcióképes aminnal, így egy monoalkil-aminnal vagy egy dialkil-aminnal, mint például metil-aminnal, dimetil-aminnal, metil-etil-aminnal vagy dietil-aminnal reagáltatjuk és ily módon a megfelelő 8a-ergolinil-karbamidszármazékokhoz jutunk. Analóg módon alakíthatjuk át a 8ß-ergolin-karbonsavamidot ergolin-8ß-aminná vagy ennek valamilyen karbamidszármazékává. Az ólom(IV)-acetátot feleslegben alkalmazzuk, 1,5— 4 — előnyösen 1,75—2,5 mólekvivalens mennyiségben. A reakeióelegyet ezután a szokásos módon, így például mosással, szűréssel, átkristályosítással, extrahálással és kromatografálással dolgozzuk fel. Valamilyen alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát, mint például nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát hozzátétele célszerűnek bizonyult, minthogy ezek az ecetsavat megkötik és ezzel megakadályozzák az acilaminok keletkezését, amit az ólom(IV)-acetátból felszabaduló ecetsav okozna azáltal, hogy az izocianátra addicionálódik. Az alkalmazott ergolinszármazékra számítva 5—10 mólekvivalens karbonátot használunk. Amennyiben a kívánt végterméket valamilyen addíciós sója alakjában akarjuk előállítani, úgy a szabad vegyületet például etanolban oldjuk és ezt a kívánt savval elegyítjük. Erre bármilyen sav alkalmas, amelynek sója ellen fiziológiai szempontból kifogás nem emelhető. Ilyen savként például az alábbiakat nevezzük meg: hidrogén-klorid, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, salátromossav, vagy foszforossav, illetőleg szerves savak, mint például az alifás monokarbonsavak vagy dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, a hidroxi-alkánkarbonsavak vagy -dikarbonsavak, továbbá az aromás savak és az alifás vagy aromás szulfonsavak. Ezen savak fiziológiai szempontból ártalmatlan sói közül példának okáért a következőket említjük meg: szulfátok, hidrogénszulfátok, foszfátok, hidrogén-foszfátok, dihidrogénfoszfátok, kloridok, bromidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kapronátok, heptanoátok, propiolátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, hidrogén-maleátok, mandelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, ß-hidroxi-butirátok, glikollátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-I-szulfonátok vagy naftalin-2-szulfonátok. A találmány szerinti eljárás lefolyása igen meglepő, minthogy inkább azt lehet várni, hogy az ólom(IV)-acetát az ergolinmolekula indolrészére, a 2-es és a 3-as szénatomra, vagy pedig a 6-helyzetű bázisos nitrogénre fog hatni. Az indolvegyületekre vonatkozó közlemények alapján — például R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry, Vol. 18, Academic Press N. Y. and London (1970) és különösen a 300. oldalon közölteket tekintve — azt lehetett várni, hogy az indolszármazékokat az ólom(IV)-acetát megtámadja. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben is bemutatjuk. 1. példa 534,6 mg (2 mmól) izolizergsavamidot feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,6 g kálium-karbonátot adunk. Ezután jeges-vizes hűtés közben, 3 perc alatt, részletekben 1,8 g 98%-os ólom (IV)-acetátot (4 mmól) adagolunk a reakcióelegyhez, majd 5 percig keverjük és hozzácsepegtetünk 8 ml frissen desztillált dietil-amint. 10 perc múlva a reakcióoldatot 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 10—10 ml 16%-os vizes ammóniaoldattal kétszer mossuk, végül 500 ml vízzel utánamossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd 50 g semleges alumínium-oxidon (aktivitása: II) metilén-diklorid — etil-acetát (80:20) eleggyel szűrjük. A bepárlás után a maradék 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidból áll, ezt 10 ml etanolban oldjuk, majd hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 0,25 g maleinsavat, az oldatot térfogatának kétharmadára bepároljuk és az oltókristályok hozzáadása után hűtőszekrényben egy éjjelen át kristályosodni hagyjuk. Ily módon 0,51 g 3-(9,I0-didehidro-6-metil-8a-ergolínil)-l,l-dietil-karbamid-hidrogénmaleátot kapunk. [a]ff= +288° (c=0,5, metanolban) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
