186969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinszármazékok előállítására
4 186969 5 2. példa 267,3 mg (1 mmól) izolizergsavamidot az 1. példában leírtak szerint ólom(IV)-acetáttal reagálta tunk. A reakcióelegyet ezután óvatosan beadagoljuk 25 ml 1 n 5 kénsavba, melyet előzetesen 85 °C-ra melegítettünk fel Ezt az elegyet 80 °C-on 5 percig utánakeverjük, majd annak lehűlése után részletekben 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. 25 ml metilén-diklorid hozzáadása után az elegyet 15 percig keverjük. Ezt kő- 10 vetően az egész reakcióoldatot diatómaföldön keresztül szűrjük és a vizes fázist két ízben, alkalmanként 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisok bepárlása révén kapott ma- * radékot szilikagélen, metanol-víz (95:5) eleggyel szűr- 15 jük. Ily módon 84 mg 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8«-amint kapunk. [K]g=-f260° (c=0,5, piridinben) 3. példa 20 295 mg 9,10-didehidro-6-n-propil-8«-ergolin-karbonsavamidot az 1. példában leírtakkal analóg módon ólom(IV)-acetáttal izocianáttá, majd ezt dietil-aminnal reagáltatva a megfelelő karbamidszármazékká alakít- 25 juk át. A feldolgozás után kapott anyagot alumíniumoxidon, metilén-diklorid — etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 120 mg 3-(9,10-didehidro-6-npropil-8«-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot kapunk. 30 A kiindulási vegyület előállítása 3,1 g 9,10-didehidro-6-n-propil-8ß-ergolin-karbonsav-metilésztert etilénglikolos ammóniaoldatban állni hagyunk. így az izomer amidok elegyéhez jutunk, melyből azután kromatografálás útján 1,2 g 9,10- -didehidro-6-n-propil-8a-ergolin-karbonsavamidot tudunk elkülöníteni. [a]g= -(-297° (c=0,5, piridinben). 4. példa 35 40 538 mg (2 mmól) 6-metil-ergolin-8a-karbonsavamidot az 1. példában leírt módon, ólom(IV)-acetáttal izocianáttá alakítunk át. Ebből dietil-aminnal végzett 45 reakcióval 290 mg l,l-dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot állítunk elő. [a]g=+29° (c=0,5, kloroformban). A kiindulási anyag előállítása 50 100 mg lítiumot —70 °C hőmérsékleten feloldunk körülbelül 10 ml vízmentes ammóniában és az említett hőmérsékleten néhány perc leforgása alatt hozzáadunk 1 mmól izolizergsavamidot és 1,5 mmól anilint 5 ml 55 tetrahidrofuránban oldva. Amennyiben az oldat elszíntelenedik, úgy lítiumot adunk még hozzá kis menynyiségben. Ezt követően az elegyet 30 percig —70 °C- on keverjük, majd annak elszíntelenedéséig ammónium-kloridot adunk hozzá és az ammóniát elpárologtat- ßo juk. A kapott maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, majd ezt nátrium-kloriddal telítjük és kloroformmal vagy etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. Ily módon 6-metil-ergolin-8«-karbonsavamidot kapunk, 90%-os kitermeléssel. [«]g=+2° (c=0,5, piridinben) 5 példa 6-n-Propil-ergolin-8a-karbonsavamidot (melyet 9,10- -didehidro-6-n-propil-ergolin-8«-karbonsavamid lítiummal, cseppfolyós ammóniában végzett redukálásával állítottunk elő), az 1. példában leírtakkal analóg módon, l,l-dietil-3-(6-n-propil-8a-ergolinil)-karbamiddá alakítunk át. Kromatografálás és borkősavval végzett reagáltatás után a vegyületet tartarátja formájában izoláljuk. A kitermelés 45%, az elméletire vonatkoztatva. [a]g= +15° (c=0,5, piridinben). 6. példa 267 mg (1 mmól) lizergsavamidot, az 1. példában leírtakkal analóg módon, ólom(IV)-acetáttal oxidálunk és a képződött izocianátot dietil-aminnal reagáltatjuk. így 210 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8ß-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot kapunk [a]g=+110° (c=0,5, piridinben). 7. példa 267 mg (1 mmól) lizergsavamidot, a 2. példában leírt módon, ólom(IV)-acetáttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 110 mg 9,10-didehidro-6- -metil-ergolin-8ß-amint kapunk. [a]jj= +94° (c=0,5, piridinben). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű ergolinszármazékok és addíciós sóik előállítására — ebben a képletben C„—Cm egy szén-szén kötést vagy egy kettős kötést jelent, Rl * jelentése hidrogénatom vagy egy -CONR3 általános képletű csoport, ahol R3 metilcsoportot, vagy etilcsoportot képvisel, és az ~NHR1 csoport a- vagy (^-konfigurációban lehet és R3 legfeljebb 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport — a megfelelő ergolin-karbonsavamidokból kiindulva, azzal jellemezve, hogy a karbonsavamidot valamilyen aprotikus poláros oldószerben 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten az ergolin-karbonsavamidra számítva 1,5—4, előnyösen 1,75—2,5 mólekvivalens mennyiségű ólom(IV)-acetáttal kezelünk, célszerűen vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát jelenlétében és az intermedierként keletkezett izocianátot vízzel, vagy egy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó monoalkil-aminnai vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegjiiletet ismert módon valamilyen savval fiziológiás szempontból elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez valamilyen vízmentes alkálifém-karbonátot vagy alkáliföldfém-karbonátot adunk hozzá. 1 rajz Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2595 — Kossuth Nyomda, Budapest. Felelős vezető: Bede István vezérigazgató
