186968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magban szubsztituált cinnamoil-antranilsav-származékok előállítására
4 186968 5 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- és 3,5-dimetoxi-benzaldehid; 2,3-, 2.4- , 2,5-, 3,4- és 3,5-dietoxi-benzaldehid; 2,3-, 2,4-, 2.5- , 3,4- és 3,-5-dipropoxi-benzaldehid; 2-hidroxi-3- -metoxi-benzaldehid ; 3 -hidroxi-4-metoxi-benzaldehid ; 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehid; — 3-metoxi-4-propoxi-benzaldehid; 3-propoxi-4-metoxi-benzaldehid és hasonlók lehetnek. A kiindulási anyagként használt N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav szintén ismert vegyület, és a 43677/74 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítható elő. A találmány szerinti eljárásban, mivel a dehidratálási és a dekarboxilezési reakciók egymás mellett mennek végbe az (V) általános képletű intermedier kialakulásakor, célszerű a reakciót úgy vezetni, hogy a reakció folyamán keletkezett vizet folyamatosan eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a (II) általános képletű benzaldehid származék, az N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és a (IV) általános képletű ciklusos amin — előnyösen piperidin — keverékét valamilyen inert szerves oldószerben, előnyösen benzolban vagy toluolban feloldjuk, a benzaldehid származék mólnyi mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 1—3 liter oldószert véve. Ezt követően a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 3—5 óra hosszat melegítjük, miközben a reakció előrehaladása közben keletkező vizet folyamatosan elvezetjük. Lehűtés után a kicsapódott intermedier terméket szűréssel eltávolítjuk, majd melegítés közben vízben feloldjuk. A kapott vizes oldatot cseppenként híg sósav-oldathoz adjuk. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, és szerves oldószerből való átkristályosítás után megkapjuk az (I) általános képletű terméket. A szűrletből a ciklusos amin visszanyerhető és a folyamatba visszavezethető. A találmány tárgya tehát javított eljárás magban di-szubsztituált cinnamoil-antranilsav származékok előállítására, amely származékok kiváló antiallergiás tulajdonságúak, és amelyek asztma, szénanátha, atopikus bőrgyulladás és csalánkiütés kezelésére alkalmazhatók. Az alábbi példák illusztrálják a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a,z oltalmi kört ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa AJ 8,4 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 11,4 g N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és 4,3 g piperidin 50 ml benzolban készült oldatát 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció folyamán keletkezett vizet folyamatosan eltávolítva. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítve és megszárítva, 19,7 g piperidinium-N-(3,4-dimetoxi-cinnamoil) antranilátot kapunk. Kitermelés 95,8%, olvadáspont 154—156 °C. A vegyület szerkezetét elemanalízis, IR és NMR spektroszkópiai vizsgálatok bizonyítják. B) 8,4 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 11,4 g N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és 4,3 g piperidin 50 ml toluolban készített oldatát 3 óra hosszat hevítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció folyamán keletkezett vizet folyamatosan eltávolítva. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítva, majd megszárítva, 19.5 g piperidinium-N-(3,4-dimetoxi-cinnamoil) antranilátot kapunk. Kitermelés 94,8%, amit elemanalízis é i spektroszkópiai vizsgálatok igazolnak. 2. példa 8.4 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 11,4 g N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és 4,4 g morfolin 50 ml benzolban készült oldatát 3 órán keresztül hevítjük, viszszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben a keletkezett vizet folyamatosan elvezetjük. A reakció lejátszódása után, a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítva 19.5 g morfolinium-N-(3,4-dimetoxi-cinnamoil) antranilátot kapunk. A kitermelés 94,2%, olvadáspont 132— 136 °C. A vegyület szerkezetét elemanalízis, IR és NMR spektroszkópiai vizsgálatok igazolják. 3. példa 8.4 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 11,4 g N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és 3,56 g pirrolidin 50 ml benzolban készült oldatát 3 órán keresztül hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben a keletkezett vizet folyamatosan elvezetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük é3 a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, majd szárítjuk, így 18,6 g pirrolidínium-N-(3,4-dimetoxi-cinramoil) antranilátot kapunk. Kitermelés 93,4%, olvadáspont 141—142 °C. A vegyület szerkezetét IR és NMR spektroszkópiai, valamint elemanalízis vizsgálatok igazolják. 4. példa 2,54 g vanilin, 3,8 g N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav és 1,43 g piperidin 20 ml benzolban készült oldatát 3 órán keresztül hevítjük viâszafolyatô hűtő alkalmazásával, miközben a keletkezett vizet folyamatosan elvezetjük. A reakció lejátszódása után, a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel eltávob'tva, majd megszárítva, 6,3 g piperidinium-N-(4-hidroxi-3-metoxi-cinnamoil) antranilátot kapunk. Kitermelés 94,7%, olvadáspont 188—189 °C. A vegyület szerkezetét elemanalízis, IR és NMR spektroszkópiai vizsgálatok igazolják. 6. példa 2,3 g 3,4-dihidroxi-benzaldehid, 3,8 g N-(2-karboximalonil)-antranilsav és 1,43 g piperidin 50 ml benzolban készült oldatát 3 órán keresztül hevítjük visszaf olyatós hűtő alkalmazásával, a keletkezett vizet pedig folyamatosan elvezetjük. A reakció lejátszódása után, a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és etilalkoholból átkristályosítva 3,8 g piperidinium-N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
