186968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magban szubsztituált cinnamoil-antranilsav-származékok előállítására
2 186968 3 A találmány tárgya eljárás magban szubsztituált cinnamoil-antranilsav-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya javított eljárás olyan magban di-szubsztituált cinnamoil-antranilsav-származékok előállítására, amelyek kiváló antiallergiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és így asztma, szénanátha, atopikus bőrgyulladás és csalánkiütés kezelésére alkalmasak. A 4070 484 számú USA szabadalmi leírásban, továbbá az alábbi irodalmi hivatkozásokban: Allergy, 34, 213—219, (1979); Igaku no Ayumi, 106, 8, 576—583 (1978) leírtak szerint a magban szubszituált cinnamoilantranilsav-származékok, főleg az N-(3,4-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav erős antiallergiás tulajdonságokkal bírnak, és így asztma, szénanátha, atopikus bőrgyulladás és csalánkiütés kezelésére használatosak. Az említett származékok előállítására a 7359/73, 42273/74, 42465/74, 43673/74, 43678/78, 158554/75, 158555/75, 158556/75, 139368/76, 38555/80, 38556/80, a 8858/81 számú közzétett japán szabadalmi bejelentések és a 3 940 422 számú USA szabadalmi leírás ismertet néhány módszert. A fenti közleményekben tárgyalt módszerek közül a 8858/81 számú japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárás — mely ezek közül a legelőnyösebb — megvalósítási módja a következő: Valamely magban szubsztituált benzaldehid-származékot egy N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav-származékkal 80—100 °C hőmérsékletre melegítenek, és ezen a hőmérsékleten tartják néhány óra hosszat. A reakciót oldószer, így piridin, benzol, toluol vagy xilol (a benzaldehid-származék vagy a 2-karboxi-malonil-antranilsav-származék súlyára számítva 10—20-szoros mennyiség) és katalitikus mennyiségű bázis, így piperidin, morfolin, metil-amin, etil-amin vagy piridin jelenlétében hajtják végre. A reakcióelegyet ezután bepárolják, és a kapott maradékot kevés alkoholban feloldják. Az alkoholos oldatot jeges vízbe öntik, a vizes közeg megsavanyítása céljából sósavat adnak hozzá és a kristályos csapadékot szűréssel elválasztják, majd egy megfelelő szerves oldószerből átkristályosítva megkapják a kívánt terméket. A fenti eljárásnál a terméket a bepárolt reakcióelegy vizes ásványi savas oldatából kicsapva csapadék formájában kapják meg, azonban a vizes savas oldatban az oldhatatlan reagálatlan anyagok és a melléktermékek is kicsapódnak, így ezek szennyezik a végterméket. Az átkristályosítással tisztított végtermék tehát mindig tartalmazza ezeket a szennyeződéseket, ezért különleges átkristályosítási művelet nélkül az eljárás nem alkalmas gyógyszerkészítésre, az átkrístályosítás pedig mindig rontja a kitermelést. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, amely kiküszöböli az eddig leírt módszerek, így például a 8858/81 számú japán szabadalmi leírás szerinti eljárás hátrányait. A találmány tárgya tehát javított eljárás magban di-szubsztituált cinnamoil-antranilsav-származékok nagy tisztasággal és magas kitermeléssel történő előállítására. Ezek a magban di-szubsztituált einnamoil-antranilsav-származékok jelentős antiallergiás tulajdonságokkal rendelkeznek, így asztma, szénanátha, atopikus bőrgyulladás és csalánkiütés kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek képletében Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő és hidroxilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoprt lehet. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű, magban di-szubsztituált benzaldehidet — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — inert szerves oldószerben a (III) képletű N-(2-karboxi-malonil)-antranilsavval és valamilyen (IV) általános képletű ciklusos aminnal — ahol X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, n értéke 1 vagy 2 lehet, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, n értéke == 2 — reagáltatunk. A ciklusos amint ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű magban szubsztituált benzaldehid-származékra vagy a (III) képletű N-(2-karboxi-malonil)-antranilsavra vonatkoztatva. A kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol Ru R2, X és n jelentése az előzőekben megadott — savas bontással (I) általános képletű termékké alakítjuk át. Az (V) általános képletű intermedier, amely a magban szubsztituált cinnamoil-antranilsav származék és a ciklusos amin sója, a reakció előrehaladtával kristályos formában kicsapódik a reakcióelegyből, és könnyen, magas kitermeléssel kinyerhető. A találmány szerinti eljárás tehát az alábbiakban tér el az említett japán szabadalmi bejelentésben ismertetett megoldástól: 1. a ciklusos amint nem katalitikus, hanem ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, 2. mivel a ciklusos amin sót képez a cinnamoil-antranilsav-származékkal, így a reakcióelegyben oldhatatlan intermedier is képződik a reakció során, továbbá 3. értelemszerűen ebből a sóból egyszerű savas elbontással nyerjük a végterméket, a szabad savat. A fentiekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással kiküszöböljük a 8858/81 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárás hátrányait, azaz igen magas kitermeléssel és tisztasággal állíthatunk elő magban szubsztituált cinnamoil-antranilsav származékokat. Az eljárás további előnye, hogy a ciklusos amin a szűrletből a végtermék eltávolítása után — ahogyan azt az alábbiakban részletesebben is ismertetjük — visszanyerhető és újból felhasználható. A találmány szerinti eljárásban inert szerves oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, etil-acetátot és kloroformot alkalmazunk. Előnyös inert szerves oldószerek az aromás szénhidrogének, mint a benzol és toluol. A találmány szerinti e ljárásban alkalmazott ciklusos amin részint katalitikus tulajdonsággal rendelkezik, hogy elősegítse a magban di-szubsztituált benzaldehid származék és az N-(2-karboxi-malonil)-antranilsav kondenzációját, továbbá a cinnamoil-antranilsav-származékkal inert szerves közegben oldhatatlan sót képez. Megfelelő ciklusos a,minők a pirrolidin, piperidin és a morfolin, a legelőnyösebb ciklusos amin a piperidin. Az (V) általános képletű intermediernek a kívánt (I) általános képletű vegyületté való átalakításához megfelelő savas reagensek a szervetlen savak, mint a sósav, kénsav vagy p-toluolszulfonsav, legelőnyösebb a sósav. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű, magban di-szubsztituált benzaldehid származékok ismert vegyületek és a kémiai irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen aldehidek a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- és 3,5-dihidroxi-benzaldehid; 2,3-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
