186965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-prednizolon-származékok előállítására
2 186965 3 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új 6a-metil-prednizolon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben R, 3—6 szénatomos l-oxo-alkil-csoportot vagy benzoilcsoportot, R2 acetilcsoportot jelent. Az I általános képletű új 6a-metil-prednizolon-származékokban Rt 3—6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoportként például propionilcsoportot, butirilosoportot, izobutirilcsoportot, valerilesoportot, 3-metil-butiril-csoportot, trimetil-aeetil-csoportot vagy hexanoilcsoportot jelenthet. Azt találtuk, hogy az előbbiekben meghatározott I általános képletű 6a-metil-prednizolon-származékok helyileg alkalmazva meglepő módon szignifikánsan erősebb hatással rendelkeznek, mint az eddig ismert 6«-inetil-prednizolon-származékok, sőt ez a hatás gyakran még a 2 fiuoratommal szubsztituált, úgynevezett „nemes kortikoidok”, mint például a 6«,9a-difiuor-llß-hidroxi-16a-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadien-3, 20-dion (=Nerisona) hatásánál is szignifikánsan erősebb. A vegyületek lokális hatását vazokonstrikciós vizsgálattal az alábbiak szerint határoztuk meg: 8 egészséges, mindkét nembeli állat hátán — amelyek az utolsó két hétben nem kaptak lokális kortikoszteroid kezelést — eltávolitottuk a stratum corneumot (bőr szarurétege) a stratum lucidum ig (a szaruréteg alatti fénylő réteg). 4 cin2-es területre 0,1 g készítményt vittünk fel (Tesafilm-darab), fedőkötés elhelyezése nélkül. A kísérletet végző személy a vazokonstrikciót 4 és 8 óránként határozta meg, az alábbi hatás alapján: l=tökéletes elszíntelenedés, 2=csekély mértékű erythema-maradvány, 3=közepes mértékű erythema, a kezeletlen és nem károsított bőrön a bőrpír intenzitása közepes, 4=erythema, csekély elhalványulással, 5=az erythema sem nem halványodott, sem nem erősödött. A kapott adatok átlagértékét közöljük. A kísérleteknél összehasonlítási vegyületként a difi ukortolon-21 -valerianátot (=6«,9«-difluor-11 ß-hidroxi-16a-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion= DFV) alkalmaztuk. Az egyes kísérleti sorozatokban a DFV és a találmányunk szerinti vegyületek hatása közötti különbséget is megadjuk. A pozitív eltérések a találmányunk szerinti vegyületek kedvezőbb hatását mutatják a DFV hatásához képest, a negatív eltérések esetében viszont a DFV hatása a kedvezőbb. A táblázat ezenkívül a hatóanyagot különböző koncentrációban tartalmazó készítményekkel elért eredményeket is bemutatja. A szisztemikus mellékhatásokat az adjuváns-ödéma kísérlettel határoztuk meg az alábbiak szerint: 130— 150 g súlyú SPF patkányok jobb hátsó mancsába 0,1 ml 0,5%-os Mycobacterium butyricum szuszpenzió (Difkocég készítménye) injekcióját adagoltuk, hogy gyulladást idézzüuk elő. Az injekció beadása előtt a patkányok mancsának térfogatát megmértük és az injekció beadása után 24 órával a térfogatnövekedést. Ezt követően különböző mennyiségű találmányunk szerinti vegyületet adagoltunk iv.-an a patkányoknak. További 24 óra múlva ismét megmértük a térfogatot. A kapott térfogatváltozásokból a szokásos módon meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a mennyiségét, amely a patkányok mancsának ödémáját 50%ban csökkentette. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmányunk szerinti 3—6. sz. vegyületek lokális alkalmazás esetén, — elsősorban kis koncentrációban — szignifikánsan erősebb hatásúak, mint a már ismert 1. és 2. sz. vegyületek. A 4. sz. vegyület kivételével, a találmányunk Táblázat A vegyület Vazokonstrikciós vizsgálat Adjuvans-ödéma vizsgálat száma neve A koncentráció Eredmények EDTM %-a 8 óra után 1 17a,21 -diacetoxi-11 ß-hidroxi-6a-metil-0,001 —0,3 kb. 7,0-1,4 -pregnadién-3,20-dion 0,00C 01 +0,2 8,5 2 llß-hidroxi-6a-metil-17a,21 -0,001 —0,2 kb.-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion 0,000 01 + 1,0 3 21 -acetoxi-11 ß-hidroxi-17«-propioniloxi-l,4-pregnadién-0,001 +0,3 kb. 14,0-3,20-dion 0,000 01 +2,2 4 21-acetoxi-17a-butiriloxí-0,001 +0,2 kb. 6,0-11 ß-hidroxi-6«-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dion 0,000 01 +2,0 100 felett 5 21-aeetoxi-17«-benzoiloxi-0,001 —0,3-11 ß-hidroxi-6«-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dion 0,000 01 +1,8 6 21-acetoxi-17«-trimetilacetoxi-llß-hidroxi-0,001 +0,2 kb. 18-6«-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 0,000 01 + 1,8 2
