186965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-prednizolon-származékok előállítására
4 186965 5 szerinti vegyületek szisztemikus hatása gyengébb, mint az 1. és 2. sz. vegyületé. így a találmányunk szerinti vegyületek kívánt lokális hatása és nem kívánt szisztemikus hatása közötti különbség nagyobb mint a már ismert vegyületek esetében. Szisztemikus alkalmazási mód esetén a találmány szerinti új 6a-metil-prednizolon-származékok — meglepő módon — gyakran gyengébb hatásossággal rendelkeznek, mint a korábban már ismert, megfelelő 6a-metil-prednizolonok. Az I általános képletű új 6a-metil-prednizolon-származékok ennélfogva a galenusi gyógyszerkészítményeknél szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva, helyi alkalmazás esetén, különféle bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. Ilyen bőrbetegségek: a bőrrel érintkezésbe kerülő anyagok által okozott bőrgyulladás (kontakt-dermatitisz), a különféle ekcémák, az idegi alapon keletkezett bőrbetegségek (neurodermatózisok), a bőr kóros, vörös elszíneződése (erithrodermia), a különféle égési sérülések, a végbél és a nemi részek körüli bőr viszketése (pruritus vulvae et ani), az idült értágulásos bőrgyulladás (rosacea), az úgynevezett „bőrfarkas” (erythematodes cutaneus), a pikkelysömör (psoriasis), valamint a lichen ruber planus és a lichen ruber verrucosus néven ismert és az ezekhez hasonló betegségek. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat az alkalmas hozzátétanyagokkal együtt a kívánt gyógyszerformákká, így például oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké vagy gyógytapaszokká dolgozzuk fel. Az így előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja a kiszerelési formától függ, lociók és kenőcsök esetében a hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,001%— !%• Az új vegyületek a fentieken túlmenően még inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket adott esetben a szokásos hordozóanyagok és segédanyagok hozzáadásával készítjük el és azok a légutak allergiás megbetegedéseinek gyógyítására, mint például tüdőasztma (asthma bronchiale) vagy orrüreggyulladás (rhinitis) kezelésére alkalmazhatók. Az új kortikoidokat továbbá kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában orálisan is alkalmazhatjuk; ezek előnyösen 10—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. További gyógyszerforma az adagolási egységenként 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió, melyet rektálisan lehet alkalmazni. Ezeket a gyógyszereket a bélhuzam allergiás eredetű megbetegedéseinek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa) vagy a granulomás vastagbélgyulladás (colitis granulomatosa) kezelésére is fel lehet használni. Az új 6a-metil-prednizolon-származékokat a későbbiekben ismertetésre kerülő szabadalmi igénypontokban — különösen az 1. igénypontban — leírt eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat a 26 45 104, a 26 45 105, a 23 40 591 és a 19 58 549 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve a 3,383,394 számú Amerikai Egyesült Ä1- lamok-beli szabadalmi leírásban leírt és ismertetett reakciókörülmények között lehet megvalósítani. Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak. 1, példa n) 10,0 g llß,17,21-trihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont és 1,0 g piridinium-tozilátot feloldunk 80 ml dimetil-formamid és 700 ml benzol elegyében. Ezután 140 °C fürdőhőmérsékleten egy vízelválasztó feltéten keresztül ledesztillálunk 300 ml benzolt, majd az oldatot gyorsan 80 °C-ra lehűtjük és 24 ml ortopropionsav-trietilésztert adunk hozzá. A benzol maradékát, valamint a könnyen illékony oldószerkomponenseket ezután 20 perc leforgása alatt ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyhez 12 ml piridint adunk és azt vákuumba n bepároljuk. Ily módon 17,21-(l-etoxi-propilidén-d íoxi) -11 ß-hidroxi-6a-metil-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk olajos anyag formájában. b) A fenti nyers terméket 300 ml metanolban szuszp< ndáljuk és a szuszpenziót 12 ml 0,1 mólos vizes nátrium-acetát-oldattal és 108 ml 0,1 n vizes ecetsavval 2,5 órán át 100 °C hőmérsékleten visszaf olya tás közben forraljuk. Ezután az elegyet annak megzavarosodásáig betöményítjük, majd vízre öntjük és sok etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolji k. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (0— 12% acetont) metilén-diklorid — aceton-elegyet használunk. A kitermelés 8,9 g llß,21-dihidroxi-6a-metiI-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, melynek olvadáspontja 214 °C. c) 1,0 g llß,21-dihidroxi-6a-metil-17-propioniloxi-t,4-pregnadién-3,20-dion 10 ml piridinnel készült oldatát 5 ml ecetsavanhidriddel 1 órán át szobahőmérs íkleten keverünk, majd a reakcióelegyet jegesnátriumklorid-oldatba öntjük, a csapadékot kiszűrjük és azt a ceton-hexán-elegyből végzett kristályosítással tiszt ítjuk. Ily módon 790 mg 21-acetoxi-llß-hidroxi-6a-metil-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 138 °C. ?.. példa a) 10,0 g 6a-metíl-prednizolont az 1. példa a) pontjával analóg módon 24 ml ortobenzoesav-trietilészterrel reagáltatunk és így 17,21-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)-11 ß-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. b) A nyers 17,21-(l-etoxi-benzilidcn-dioxi)-llß-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 7,5 g 17-benzoiloxi-llß,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C. c) 1,9 g 17-benzoiloxi-llß,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (aeetongradiens=0—-12%) meti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
