186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
18 18696:1 19 pott oldatot 30 percen át 125 °C-on keverjük, lehűtjük, jeget és vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. Akapott 5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5- -tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on 210—212 °C-on olvad. Kitermelés: 17,1 g. e) 17,1 g 5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-lbenzazepin-2-on és 135 ml dimetil-formamid oldatához 9,4 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket etilaeetáttal extraháljuk. A kapott oldatot kis térfogatra bepároljuk. A kristályosán kiváló 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on 185 °C-on olvad. Kitermelés: 10,25 g. f) 10,25 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 880 ml szén-tetraklorid oldatához 4,5 ml brómot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 500 wattos izzólámpával való besugárzás és keverés közben forráspontján melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 880 ml 2-propanolban oldjuk és 1,3 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 295 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szennyezéseket és a kiindulási anyagot 39 : 1 arányú benzol-etilacetát-elegygyel, majd a kívánt terméket 19 : 1 arányú benzol-etilaeetát-eleggyel eluáljuk. Benzol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 214—215 °C-on olvadó 7- -klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2- -ont kapunk. Kitermelés: 6,3 g. ff) 4 g 7ddór-5-(2-fluor-feml)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-on és 80 ml metilén-klorid oldatához 10,5 g trietil-oxónium-tetrafluoroborátot adunk és 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 12,1 ml 50%-os kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, majd nátrium-szulfátot adunk hozzá és 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és metilén-kloriddal ünossuk. A szűrletet bepároljuk. A kapott nyers 2-etoxi-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-l-benzazepint 3,1 g ecetsav-hidrazid és 60 ml n-butanol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből, majd benzolból átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3- -a][l]benzazepin 223—225 °C-on olvad. Kitermelés: 2.2 g. 6. példa a) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont az 5jg példában ismertetett eljárással analóg módon (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidraziddal reagáltatunk. A kapott [(8-klór-é-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 ]benzazepin-l -il)-metil ]-karbaminsav-benzilészter 161—163 °C-on olvad. b) 4,5 g [(8-klór-6-)2-fluor-fenil(-4H-s-triazolo[4,3- -a][l]-benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészter és 23 ml jégecet oldatát szobahőmérsékleten 23 ml 2.3 mólos jégecetes bróm-hidrogénsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-ón melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A kristályosán kiváló l-(amino-metil)-8-klór-6-)2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 jbenzazepin-hidrobromidot leszűrjük. A fentiek szerint előállított hidrobromidból a bázist vizes ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot benzol-éter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)-8-klór-6-(2- -fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 188— 190 °C-on olvad. Kitermelés: 3,0 g. A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist izopropanolban oldjuk és ekvivalens menynyiségű izopropanolos sósavval kezeljük. Az oldószer ledesztillálása után nyert hidrokloridot 10-szeres menynyiségű vízből kristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepin-hidroklorid 246—248 °C-on olvad (bomlás). 7. példa 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l-benzazepin-2-onból az 5jff példában ismertetett eljárással analóg módon a 2-etoxi-7-klór-5-fenil-3H-l-benzazepinen keresztül 8- -klór-l-metil-6-feniI-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 jbenzazepint állítunk elő. Op.: 235 °C. 8. példa a) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont és (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidrazidot és 5jg példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A 2-etoxi-7-klór-5-(2-klór-fenil)-3H-1-benzazepinen keresztül [(8-klór-6-(-2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-il(-metil]-karbaminsav-benzilésztert kapunk. Op.: 190 °C. b) [(8-klór-6-(2-klór-fenil)-4IJ-s-triazolo[4,3-a] [l]benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészterből a 61b példában ismertetett eljárással analóg módon l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 208—209 °C. A megfelelő hidroklorid 256—258 °C-on olvad (bomlás). ■9. példa 1,075 g 7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,23 g nátrium-hidriddel (50%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk és 1 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,53 g bisz-(4-morfolinil)-foszfinsav-kloriddal elegyítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,593 g ecetsav-hidrazid és 50 ml n-butanol oldatát adjuk hozzá, az elegyet 1 árán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos jldatot bepároljuk és a maradékot 100 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk. A különböző szennyezéseket és a kiindulási anyagot egymásután benzollal és 1 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
