186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
20 186963 21 gyei eluáljuk. A kívánt terméket 96 : 4 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk, majd a nyersterméket etilaoetát, benzol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,15 g. A kapott 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l Jbenzazepin 235 °C-on olvad. 10. példa a) 100 g 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzofenont 865 ml 25%-os sósavban szuszpendálunk és részletekben összesen 269 g ón(II)kloridot adunk hozzá. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 liter jegesvízzel hígítjuk és kb. 2,17 liter 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=10 értékre állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 0,54 liter éterben oldjuk és kb. —20 °C-on kristályosítjuk. A kapott 2,5-diamino-2’-klór-benzofenon 30—40 °C-on olvad. Kitermelés: 91,3 g. b) 91,3 g 2,5-diamino-2’-klór-benzofenon és 900 ml metilén-klorid oldatát —30 °C-ra hütjük és 51,6 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegybe 90 perc alatt 35.2 g ecetsavanhidrid és 720 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük és 3 órán át —25 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 1,4 liter vizet adunk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk és a maradékot éterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzofenon 157 °C-on olvad. Kitermelés: 108,2 g. c) 108,2 g 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzofenon és 1,4 liter etanol oldatát szobahőmérsékleten 15,9 g nátrium-bór-hidrid és 100 ml víz oldatával cseppenként elegyítjük. A kapott oldatot elszíntelenedésig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml metanolt adunk hozzá és további 15 percen át melegítjük. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 0,5 liter vízben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzhidrol 137—138 °C-on olvad. Kitermelés: 107,3 g. d) 107,3 g 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzhidrolt és 36,8 g 3-merkapto-propionsavat 290 ml 6 n sósavban 1 órán át 90 °C-on melegítünk. Az elegy lehűtése után kiváló kristályokat leszűrjük. A kapott 3-[(2,5-diamino-f enil) - (2-klór-f enil) -metil-tio ]-propionsav-dihidroklorid 234—235 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 138,2 g. e) 138,2 g 3-[(2,5-diamino-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-dihidroklorid és 8,6 liter vízmentes metilén-klorid oldatához —-5 °C-on 94 ml trietil-amint adunk. Ezután 0—2 °C-on egymásután 129,1 ml klór-hangyasav-etilésztert és 188 ml trietil-amint adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és az elegyet további 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 1,44 kg kovasavgélen kromatografáljuk. A szennyezéseket kloroformos eluálással eltávolítjuk, majd a kívánt terméket 89,5 : 1,5 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-8-karbaminsav-etilészter 229—231 °C-on olvad. Kitermelés: 64.2 g. f) 64,2 g 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-8-karbammsav-etilésztert 3,2 liter kloroformban oldunk. Ezután 105,3 g m-klór-perbenzoesav és 630 ml kloroform oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldószer ledesztillálása után kapott 8-(etoxikarbonil-amino)-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid 295—296 °C-on olvad. Kitermelés: 93,1 g. g) 93,1 g 8-(etoxikarbonil-amino)-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5- -dioxidot 80 °C-on 1,3 liter szén-tetraklorid, 1,3 liter tercier butanol és 33,5 ml víz elegyében oldunk. A reakcióelegyet 35 °C-ra hütjük, majd gyorsan és erős hűtés közben három részletben 212 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. A hőmérséklet 45—50 °C-ra emelkedik. A reakció lejátszódása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és kloroformmal többször extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 310 g kovasavgélen kromatografáljuk. A kívánt terméket 1 : 3 arányú toluol-kloroform-eleggyel eluáljuk. Etilaoetát és kloroform elegyéből történő átkristályosítás után 241 °C-on olvadó 5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-1 -benzazepin-7-karbaminsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 13,0 g. h) 13,0 g 5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karbaminsav-etilésztert és 39 g kálium-metiíátot 215 ml metanol, 215 ml etanol és 215 ml víz elegyében 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szerves oldószer ledesztillálása után kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk és a maradékot etilaeetátból kristályosítjuk. A kapott 7-amino-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-r-benzazepin-2-on 192 °C-on olvad. Kitermelés: 9,2 g. i) 9,2 g 7-amino-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-on és 230 ml metilén-klorid oldatát 0 ’C-on 22,3 g m-klór-perbenzoesav és 190 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ismét 0 °C-ra hűtjük, 2 órán át keverjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bázikus alumínium-oxidon átszűrjük, majd peroxid-tisztaságra vizsgáljuk és utána bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és 110 g kovasavgélen kromatografáljuk. A kívánt terméket 4 : 1 arányú toluol-kloroform-eleggyel eluáljuk. Dietiléter és diizopropiléter elegyéből történő ál kristályosítás után 224—226 °C-on olvadó 5-(2-klór-f mil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 7,0 g. j) 2,36 g 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-l-benzazepin-2-ont és 9,2 ml N,N-dimetil-anilint 100 ml, alumínium-oxidon (aktivitási fok I) átszűrt kloroformban oldunk. Az oldathoz 2,8 ml foszfor-oxi-kloridot adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 12 g nátrium-hidrogén-karbonát és 300 ml víz oldatába öntjük és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárc Íjuk. A maradék nyers 2-klór-5-(2-klór-fenil)-7-nitro-1 -benzazepinból és dimetil-anilinból áll. h) Az előző bekezdés szerint kapott maradékot 150 ml n-butanolban oldjuk, 11 g ecetsav-hidrazidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml jégecet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
