186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
16 186963 17 a) 2-(2-amino-5-bróm-benzoil)-piridinből kiindulva az Íja példában ismertetett eljárással analóg módon (2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metanolt állítunk elő. Op.: 100—104 °C. b) (2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metanolból az ljb példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metil-tio]-propionsav-dihidrokloridot állítunk elő. Op.: 130—132 °C. c) 3-[(2-annno-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridból az Ije példában ismertetett eljárással analóg módon 8 -b ró n í -1,3,4,6 - te t ra h i d ro - -6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op.: 190/—191 °C. d) 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazoein-2-onból az Ijd példában ismertetett eljárással analóg módon 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-2- -oxo-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot állítunk elő. Op.: 215—217. °C. e) 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az Ije példában ismertetett eljárással analóg módon 7-bróm-l,3-dihidro-5- -(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 242 °C. /) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-onból az Ijf példában ismertetett eljárással analóg módon 7 -bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tiont állítunk elő. Op. : 265—267 °C. g) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tionból az Ijg példában ismertetett eljárással analóg módon 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo[4,3- -a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 201—202 °C. 3. példa 4. példa a) 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzofenonból kiindulva az Íja példában ismertetett eljárással analóg módon 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzhidrolt állítunk elő. Op.: 127—128 °C. b) 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzhidrolból az ljb példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5-nitro-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 176 °C. c) 3-[(2-amino-5-nitro-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridból az ljc példában ismertetett eljárással analóg módon, azonban tetrahidrofuránban, klór-hangyasav-etilészter és piridin felhasználása mellett 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2H-5,lbenzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op. : 285 °C. d) 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2H-5,l-benzotiazocin-2-onból az 1/d példában ismertetett eljárással analóg módon 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2-oxo-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot állítunk elő. Op.: 280 °C. e.) 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2-oxo-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az Ije példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 224—226 °C. . f) 2,36 g 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont és 9,2 ml N,N-dimetil-anilint 100 ml, alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrt kloroformban oldunk. Az oldathoz 2,8 ml foszfor-oxikloridot adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 12 g nátrium-hidrogén-karbonát és 300 ml víz oldatába öntjük, majd 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék nyers 2- -klór-5-(2-klór-fenil)-7-nitro-3H-l-benzazepinből és dimetil-anilinból áll. g) Az előző bekezdés szerint kapott maradékot 150 ml n-butanolban oldjuk, majd 11 g ecetsav-hidraziddal elegyítjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml jégecetben oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. Először a szennyezéseket eluáljuk 99 : 1 és 98 : 2 arányú kloroform-etanol-elegyekkel. A kívánt terméket 97 : 3 és 94 : 5 arányú kloroform-etanol-elegjekkel eluáljuk. A fenti eluátum bepárlásakor nyert maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 6-(2- -klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 1,35 g. 5. példa a) 500 ml folyékony ammóniából, 0,22 g vas(III)nitrátból és 13,2 g nátriumból elkészített nátrium-amid-oldathoz lassan 100 g 2-fluor-difenil-metánt csepegtetünk. 10 perc múlva 40,75 g 3-bróm-propionsav és 500 ml éter oldatát csepegtetjük be. Az ammóniát további 15 perc elteltével elpárologni hagyjuk. A kristályosán kiváló 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsav-nátrium-sót szűrjük és éterrel mossuk. A nátrium-sóból a savat híg sósavval felszabadítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres oldatot bepároljuk. A kapott 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsav 105 °C-on olvad. Kitermelés: 50 g. b) 50 g 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsavat 250 g polifoszforsavban oldunk és keverés közben 40 percen át 125 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jéggel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 500 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk, majd benzollal eluáljuk. Ily módon 4(-2-fluor-fenil)-ltetralont kapunk. Kitermelés: 32 g. c) 32 g 4-(2-fluor-fenil)-l-tetralont 75 ml etanolban oldunk, az oldatot 9,26 g hidroxil-amin-hidroklorid és 10 ml víz oldatával, majd 17 g porított nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át visszaír lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, újra lehűtjük, jég és híg sósav elegyébe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk és az extraktumot semlegesre mossuk, majd az oldószert lehajtjuk. A kapott 4-(2-fluor-fenil)-1-tetralon-oxim 120 °0-on olvad. Kitermelés: 26 g. d) 26 g 4-(2-fluor-fenil)-l-tetralon-oximot 130 g, 125 °C-ra előmelegített polifoszforsavhoz adunk. A ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
