186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
14 186963 15 a) 124,8 g 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzofenon és 1,1 liter etanol oldatához 20 perc alatt 18,5 g nátrium-bór-hidrid és 125 ml víz oldatát csepegtetjük 20— 25 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml metanolt adunk hozzá és 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat mossuk, szárítjuk, vákuumban 100 ml-re bepároljuk, majd 300 ml petroléterrel elegyítjük. A kapott kristályos 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzhidrol 97—99 °C-on olvad. Kitermelés: 92— 111 gb) 100 g 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzhidrol, 45,6 g 3-merkapto-propionsav és 200 ml 6 Nn sósav elegyét 1.5 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük cs 6 n sósavval mossuk. A kapott 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-fluor-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidroklorid 139—141 °C-on olvad. Kitermelés: 140 g. c) 140 g 3[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-fluor-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridot 1,4 liter metilén-kloridban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 104 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután 45 perc alatt 37,1 ml klór-hangyasavetilészter és 150 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet híg kénsavval, majd vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró toluolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet erősen bepároljuk cs a maradékot petroléterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,lbenzotiazocin-2-on 222 °C-on olvad. Kitermelés: 65 g. d) 65 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,l-benzotiazocin-2-ont 1,95 liter kloroformban oldunk. Az oldathoz keverés közben 83,2 g m-klór-perbenzoesavnak 520 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A hőmérsékletet 20—22 °C- on tartjuk. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció-oldatot szűrjük és 800 g alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrjük. A 2 liter kloroformmal eluált anyagot metanol-toluol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-.(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid olvadáspontja kb. 265 °C (bomlás). Kitermelés 67,0 g. e) 67,0 g 8-kIór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2- -oxo-2H-5,l-benzotiazocin,-5,5-dioxidot 670 ml szén-tetraklorid, 670 ml tercier butanol és 31,5 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 35 °C-ra előmelegítjük, majd hűtés közben négy részletben 51,5— 51.5 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. A reakció-hőmérséklet 45—50 °C. A reakcióelegyet további 35 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 35 °C- ra süllyed. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük. A kapott 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-on 214—215 °C-on olvad. Kitermelés: 29,5 g. f) 20,2 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-1. példa-benzazepin-2-ont 110 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és 13,8 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,3,2,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2,2 liter vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk és a maradékot 400 g kovasavgélen kromatografáljuk. Toluollal és 19 : 1 arányú toluol-kloroform-eleggyel történő eluálással, majd diizopropiléteres átkristályosítással 179—181 °C-on olvadó 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont kapunk. Kitermelés: 19,2 g. g) 3,9 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihirdo-2H-l-benzazepin-2-tion és 4,5 g ecetsav-hidrazid 60 ml n-butanollal képezett elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos oldatot bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szenynyezéseket toluol-etilacetát-eleggyel, etilacetáttal és 99 : 1 és 95 : 5 arányú etilacetát-etanol-elegyekkel történő eljárással távolítjuk el. A nyers 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepint 9 : 1 és 8 : 2 arányú etilacetát-etanol-elegyekkel eluáljuk. Kitermelés: 3,3 g. Izopropanolos átkristályosítás után 224—226 °C-on olvadó terméket kapunk. 2. példa a) 2-amino-2-’,5-diklór-benzofenonból kiindulva az Íja példában ismertetett eljárással analóg módon 2- amino-2’,5-diklór-benzhidrolt állítunk elő. Op.: 97— 100 °C. b) 2-amino-2’,5-diklór-benzhidrolból az Ijb példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5- -klór-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 197 °G (bomlás). c) 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]propionsav-hidrokloridból kiindulva az ljc példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1 -benzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op. : 258—260 °C. d) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1- -benzotiazocin-2-onból kiindulva az IJd példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5- -dioxidot állítunk elő. Op. : 298—300 °C. e) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az lje példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 194—198 °C. f) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-onból az Ijf példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont állítunk elő. Op.: 171 °C. g) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tionból az Ijg példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 253— 254 °C. ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
