186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
2 186963 3 Találmányunk benzazepin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű triazolo-benzazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 4-piridil-csoport vagy valamely -(CET2)n-NRCR7 általános képletű csoport és R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése fenil-, o-halogén-fenil- vagy 2-piridil-csoport; R5 jelentése halogénatom vagy nitroesoport; R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkinilcsoport; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-(kis szénatomszámú alkil)-l-piperazinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek; és n jelentése 0 vagy 1). Az (I) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Találmányunk az (I) általános képletű benzazepinszármazékok, sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekhez kémiailag hasonló szerkezetű vegyületek az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: J. Med. Chem. 14, 849—852 (1971); Coll. Czech. Chem. Comm. 46, 148—160 (1981); J. Med. Chem. 14, 1078—1081 (1971) és a 0 030 015 sz. európai szabadalmi leírás. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző — kombinációkban, mint pl. „kis szénatomszámú alkilcsoport”, „kis szénatomszámú alkinilcsoport” stb. — legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelent. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, tercier butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkinilcsoport” pl. propargilcsoport stb. lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bromes jódatomot öleli fel. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 hidrogénatomot, metil- vagy amino-metil-csoportot jelent és R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom. R4 előnyösen o-klór-fenil- vagy o-fluor-fenil-csoportot jelent. R5 előnyösen klóratomot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 8 -klór -6 -(2 -fluor -fenil) -2,4 -dihidro -1H -s -triazolo [4,3- -a] [l]-benzazepin-l-on; 1 - (amino -metil ) -8 -klór -6 - (2 -fluor -fenil ) -4 H -s -triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin és 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l] benzazepin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely7 képletekben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy 1-imidazolil-csoport); vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése a fent megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely7 képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen brómatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-, aciloxi-, alkil-tio- vagy merkaptocsoport) ; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 és R3 együtt további kötést képeznek és R1 jelentése -(CH2)n-NR6R7 általános képletű csoport és R', R5, n, R6 és R7 jelentése a fent megadott, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely7 képletben R4, R5 és n jelentése a fent megadott és X” jelentése kilépő csoport) valamely (VT) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Rc és R7 jelentése a fent megadott) ; vagy d) R1 helyén valamely -(CH2)n-NR6R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R7, R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk (mely képletben R4, R5 és n jelentése a fent megadott; Z jelentése védőcsoport, előnyösen alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil- vagy aralkilcsoport és R71 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport vagy Z és R71 együtt védőcsoportot, előnyösen N-ftálimido-csoportot jelentenek); vagy e) R1 helyén aminometil-csoportot, R2 és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (VIII) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R jelentése azido-metil-csoport R4 és R5 jelentése a fent megadott) ; vagy f) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben R11 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R2) és R31 együtt további kötést képeznek, vagy R11 és R21 együtt oxocsoportot képeznek és R31 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R4 és R5 jelentése a fent megadott) ; vagy g) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R11, 5 10 ló 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
