186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
4 186963 5 R'1, R31, R3 es R5 jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében szén-tetrakloriddal és tercier butanollal reagáltatunk; vagy h) valamely (X) általános képletű vegyületben (mely képletben Rn, R21, R31 és R4 jelentése a fent megadott) levő aminocsoportot halogénatomra cseréljük le; és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: R1 és R2 helyén együttesen oxocsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és Rs jelentése a fent megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkilcsoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; és/vagy valamely, az előző eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) illetve (III) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával állítjuk elő. A reakció könnyen lejátszódik és oly módon végezhető el, hogy a reakcióelegyet hosszabb időn át állni hagyjuk és/vagy melegítjük. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, szobahőmérséklet és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, metilén-kloridot, klór-benzolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilénglikol-dimetil-étert), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, ciklohexanolt stb.), hexametil-foszforsav-triamidot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfo xidot, ecetsavat stb. alkalmazhatunk. A (II) illetve (III) általános képletű vegyületeket előállításuk után nem szükséges izolálni, bizonyos esetekben ez nem is lehetséges. Általában célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) illetve (III) általános képletű vegyületet az előállításuknál keletkező reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül gyűrűzárjuk illetve ciklizálódni hagyjuk. A (III) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X) előnyösen klóratom vagy 1 -imidazolil-csoport lehet. Ab) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom, a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisével állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X’) előnyösen brómatom, alkoxi-, aciloxi- vagy alkil-tio-csoport lehet. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel, a jelenlevő kilépő csoport természetétől függően savas vagy bázikus körülmények között végezhetj ük el. Az X’ helyén brómatomot, alkoxi-, alkil-tio- vagy merkaptocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket savas körülmények között hidrolizálhatjuk pl. tömény foszforsav, bróm-hidrogénsav, sósav stb. segítségével. Az X’ helyén aciloxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen bázikus körülmények között hajthatjuk végre, pl. vizes kálium-hidroxid-oldat, vizes nátrium-hidroxid-oldat, vizes kálium-karbonát-oldat stb felhasználásával. A reakciót adott esetben oldásközvetítő jelenlétében végezhetjük el; e célra pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, alkoholokat stb alkalmazhatunk. Az X’ helyén kéntartalmú kilépő csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét higanysók jelenlétében vizes rendszerben is elvégezhetjük. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A c) eljárás szerint Rt helyén valamely -(CH2)n-NR6R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (V) és (VI) általános képletű vegyület reakciójával állítunk elő. Az (V) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X”) előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom), valamely szulfon sav-maradék (pl. metán-szulfonil-oxi-, p-toluolszu lfonil-oxi-, p-bróm-benzol-szulfonil-oxi- vagy benzol szulfonil-oxi-csoport) vagy más ekvivalens kilépő csoport lehet. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket (mint pl. dietilétert, tercier butil-metil-étert, tetrahidrofuránt, etilénglikol-dimetilétert stb.), alkoholokat (pl. etanolt, etilén-glikolt stb.), acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy a (VI) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát stb.) vagy szerves bázisok (pl. trietil-amin, kinuklidin stb.) jöhetnek tekintetbe. A savmegkötőszer szerepét továbbá a (VI) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. A í eakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmé rsékleten hajthatjuk végre. A hőmérséklet természetesen az X” kilépő csoport reakciókészségétől függ. Ad) eljárás szerint R1 helyén valamely -(CH2)n -NR,;R7 általános képletű csoportot, R2 és R:1 helyén további kötést és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoport elsősorban valamely acilcsoport (előnyösen könnyen lehasítható alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonilcsoport, különösen tercier butoxikarbonil- vagy benziloxikarboi ülcsoport stb.) vagy könnyen lehasítható aralkilcsoport (pl. benzilcsoport) lehet. A (VII) általános képletű vegyületekben levő acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel, az adott védőcsoport jellegétől függően hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasítására csak olyan módszereket alkalmazhatunk, amelyek során a védőcsoport szelektíven, a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül hasad le. A védőcsoportokat hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus módszerekkel távolíthatjuk el. így pl. a benziloxikarbonil-csoportot és a tercier butoxikarbonil-csoportot savas körülmények között szelektíven hasíthatjuk le; ezt a reakciót bróm-hidrogénsav és jégecet elegyével, vagy bór-trifluoriddal vagy bór-tribromiddal, inert szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) történő kezeléssel végezhetjük el. A tercier butoxikarbonil-cs vportot sósavval inert szerves oldószerben (pl. diexánban, tetrahidrofuránban stb.) vagy trifluor-ecetsavval is lehasíthatjuk. A benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében) távolíthatjuk el. Az acetilcsoportot enyhén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
